EPIDEMIOLOGY, CLINICAL PRACTICE AND HEALTH
Geriatric management of older patients with multimorbidity
10/25 現在 プレプリントなので超最新の論文です。
日本老年医学会から老年医学の視点からのMultimorbidityのアプローチの総説です。
筆頭著者は東京大学大学院医学系研究科生殖・発達・加齢医学専攻加齢医学講座の小島太郎先生です。
高齢者の多様性はCGAで網羅的に診て，ポリファーマシーに注意しようという趣旨です。高齢者マルモの画一的な対応を既存のもので対応するという視点では有用だと思います。新規性の高い情報はありませんでしたが，非常に網羅的にバランスよく記述されています。日本のMultimorbidityの取り組みが網羅的に分かると思います。
（宣伝）具体的なアプローチは連載にどんどん盛り込んでいきます。
2020/11/9に第8回が出ますのでお楽しみに。
この論文で何より驚いたのが，COIの開示です。
アステラス製薬、バイエルヘルスケア、ベーリンガーインゲルハイム、中外製薬、第一三共、日本イーライリリー、エーザイ、クラシエ薬品、田辺三菱製薬、MSD、ノバルティスジャパン、小野薬品から研究資金援助，サノフィ、武田薬品、帝人ファーマ、ツムラ、そして第一三共、田辺三菱製薬，MSD、住友大日本住友製薬、武田薬品からの講演料。厚生労働科学研究費補助金の助成を受けています。
特定の薬剤を使用するというよりも，高齢者には非薬物療法を選択して極力薬剤を使わないように。という趣旨の論文にこれだけの協力が得られるのは素晴らしい。製薬会社も関心のある領域なのですね。
要旨
高齢者は、複数の慢性疾患や臓器の加齢変化による老年病に代表されるMultimorbidityの傾向があり、様々な医療管理を必要としています。
現在、高齢者のMultimorbidityに対する十分な疾患治療ガイドラインがないため、どの疾患を集中的に治療すべきか、どの程度の状態を改善すべきかなど、医師はMultimorbidityの管理に苦労しています。さらに、疾患の治療を開始する際には、他にも考慮すべき点がある。例えば、医師は身体機能を評価しなければなりません。歩行に問題がない人もいれば、寝たきりで自力で起き上がるのが困難な人もいます。疾患の重症度や併存疾患、余命などの違いがあるため、治療法の決定や薬の処方にも違いがあるはずです。治療の選択肢を変える必要があるかもしれません
認知機能や生活環境、介護環境に応じて、包括的高齢者評価（Comprehensive Geriatric Assessment ：CGA）を用いて治療を行う。また、Multimorbidityの治療を行う場合、患者はポリファーマシーを有している傾向があり、有害薬物イベントのリスクがある。このため、ポリファーマシーを有する患者に対しては、減薬や薬剤の中止を検討する必要がある。世界的に高齢者のMultimorbidityが増加していることから、Multimorbidityに不可欠な方法を開発することは喫緊の課題である。Multimorbidityの質の高いケアを実現するためには、さらなる研究と実践が必要である。
Keywords: frailty, multimorbidity, polypharmacy.
序章
高齢者の医療については、Multimorbidity管理の難しさ、疾患別治療ガイドラインの適用の有効性の不確実性、ポリファーマシーへの誘導の適切性など、医療従事者にとっての困難や不確実性がいくつかある。ある疾患が改善しても、他の疾患が重症化し続け、患者の予後が悪いままである場合もある。このように、治療によって少なくとも患者の気分が良くなったり、生活の質が向上したりするのかどうかを疑問視することがあります。このような形而上学的な疑問のため、治療的介入の有効性を支持する十分な証拠がないため、高齢者に安全で効果的な医学的管理を提供することは、医師にとって困難である。平均余命が限られていたり、合併症や臓器機能障害があったりして、体が弱っていたり、介護を必要とする場合には、特別な配慮が必要である。実際、介護保険のあるアジア諸国では介護サービスの必要性が高まっており、そのような患者に遭遇する医療・介護提供者の数は確実に増加している。
Multimorbidityは健康関連のアウトカムを悪化させ、医療費や医療費の増加につながる。Multimorbidityの高齢患者を管理する際には、専門医を含めたすべての医療提供者が老年医学的評価と意思決定プロセスに関与することが必要である。本稿では、Multimorbidityの管理の難しさと課題について、老年医学的管理の有効性とともに検討した。
加齢とMultimorbidity
同じ年代の高齢者でも、加齢に伴う機能低下の軌跡には差がある。このような加齢に伴う機能変化は、臓器固有の疾患がなくても起こり、ほとんどの臓器で機能低下が生じる。中枢神経系では、認知機能は加齢とともに徐々に低下する。
病的な認知機能の低下、運動や姿勢を支える骨や筋肉に発生すると、老化現象として、骨では骨粗鬆症、骨格筋ではサルコペニアなどの臨床症状が現れます。これらの変化は、通常、慢性的な症状として顕在化して治療が必要な場合が多く、一般的に加齢とともに病気や薬の種類が増えていきます。
若年層に比べて高齢者ではMultimorbidityの患者が多くなっています。高齢化が進むにつれ、併存疾患が多様化していることが研究で明らかになっており、このことは
現代の高齢者は、昔に比べて、より複雑な状態になっている可能性があります。
病気だけで健康状態が複雑になるわけではありません。老年症候群とは、病理学的変化や加齢過程に関連した複合的な症状を呈する疾患であり、薬物療法が必要となることが多い。これらの状態は、嚥下障害、せん妄、うつ病、転倒、失禁などであり，75 歳以上の高齢者や要介護者に多く見られるようになってきている。これらの症状は、高齢者の日常生活動作（ADL）、生活の質、余命に悪影響を及ぼすため、鎮痛薬、抗精神病薬、抗うつ薬、催眠薬、下剤などの薬剤を単独または併用して管理されることが多い。これらの状態は、ポリファーマシーと呼ばれる複雑で過剰な処方につながり、Multimorbidityの管理をより困難にしている。
Multimorbidityの高齢者に対するエビデンス
患者さんの治療を考え、決定する際には、特に若いうちは、疾患治療ガイドラインや最新の医学論文に記載されているエビデンスを参考にし、疾患別ガイドラインやエビデンスに基づいた治療を行うことがほとんどです。厳密な治療目標の達成や複数の薬剤の組み合わせが推奨され、数十年以上にわたって患者さんの予後を良好にしてきました。疾患がより重篤な場合には、高用量治療薬や複数の治療薬の併用が推奨されることが多い。高齢の患者さんの場合でも、ガイドラインに基づいた治療が行われることがあり
最新のエビデンスに基づき、もちろん重症の場合には多剤・高用量・長期連続投与が適用されることもあります。しかし、高齢者では加齢や疾患に伴う臓器障害が存在することが多く、それらの薬物動態への影響により、薬効が長期化したり増強したり、多剤投与による薬物相互作用の頻度が増加したり、逆に効果が低下したりする可能性がある。特に、有害事象につながる意図しない薬効の増強には注意が必要である。
また、エビデンスに基づいた医療や臨床ガイドラインを適用したからといって、必ずしも高齢者の良好な転帰が得られるとは限らない。多くの専門学会が「単一疾患」のガイドラインを多数発表しているが、大規模臨床試験ではほとんどが除外されていた複雑な病態を持つ患者を対象とした臨床試験が行われていないため、他の併存疾患を持つ患者を対象としたガイドラインの作成に苦慮しているのが現状である。最近の研究では高齢の患者が多く含まれているが、認知症の人や要介護の人を含めた研究はまだ少ない。そのような人たちは、治験の評価対象となる疾患とは別の重篤な疾患を持っている可能性があり、治験の結果に影響を与える可能性があります。例えば、脳卒中予防のための治療薬で、肺炎患者が多い場合や長期療養が必要な状態にある場合には、継続して投与することが困難な場合があります。
また、他の疾患や症状を考慮せずに、病状や症状ごとに個別に薬物療法を検討することは不適切な場合があります。例えば、ある報告では、当時の慢性疾患診療ガイドラインでは、他の併存疾患についてはほとんど言及されておらず、複数の疾患を複合的に治療することによる患者やその介護者への負担については、いずれも言及されていませんでした。 別の報告では、8剤目、9剤目、10剤目の薬を服用している患者では、8剤目、9剤目、10剤目では限界的な効果があるのではないかという疑問が提起されている。 別の論文では、塞栓性脳梗塞を予防するために抗凝固薬を開始する必要があった心房細動の70歳の男性が報告されている。彼が多くの疾患を持っていた場合，脳塞栓症のリスクがある患者（高血圧、心不全、糖尿病など）では、抗凝固薬を投与するメリットが高い可能性がある。しかし、同年齢の患者で血圧コントロールが悪く、腎機能が低下しており、転倒の既往歴がある場合、抗凝固薬を使用した場合、塞栓性脳梗塞よりも頭蓋内出血のリスクが高くなる可能性がある。 CHADS2スコアやHAS-BLEDスコアは、多項目を有する心房細動患者の塞栓症リスクと出血リスクの両方を評価しやすくなり、安全な薬物療法に大きく貢献してきたが、これらのスコアには老年期の状態が含まれておらず、認知症や虚弱高齢者の評価に十分かどうかはまだ不明である。高齢者の転倒患者における抗凝固薬治療の有用性が示された研究もあるが、要介護高齢者が経口抗凝固薬を継続して使用すべきかどうかは、まだ医師にとって大きな課題となっている。
フレイルとポリファーマシー
前述したように、以下のような治療ガイドラインに沿って高齢者のすべての病気に効果があるとは限りません。Multimorbidityの方は、死亡率だけでなく機能低下、生活の質の低下や，より大きなヘルスケアの使用リスクも高くなります。
機能低下が原因で、フレイルが発症することがありますが、それと同じように 疾患の重症度と同様に重要です。Multimorbidityを持つ人は高齢になるにつれて増加するが、その数はフレイルの高齢者が≧70になると急激に増加する。または≥80であってもよい。スウェーデンの疫学調査では、以下のことがわかりました。Multimorbidityは加齢とともに軽度に増加したが、一方で 歩行速度と認知機能は後に顕在化し，急速に増加しました。これらの機能低下は老年症候群に含まれる場合には、考慮すべきである。Multimorbidityを治療するいくつかの報告では、以下のように述べられています。Multimorbidityで歩行速度が遅い高血圧患者では血圧上昇が予後に影響を与える可能性がないことを明らかにした。 最近のフレイルのガイドラインでは介入が推奨されているが，フレイルの予防や治療はまだよく確立されていない。メタボリックシンドロームを呈する高齢者がフレイルがない表現型であれば、若年層の患者同様に厳格な病気の管理と心血管疾患の予防が有益であろう（図1）。
Multimorbidityのもう一つの問題点は、ポリファーマシーの弊害である。ポリファーマシーとは、一般的には、同時多発性薬物療法と定義されている。複数の薬の使用，それぞれの薬が各疾患に効果を発揮するのは間違いないが、有害な薬物イベントを引き起こす可能性があり、薬の数が増えるにつれて効果が薄れていく可能性が増加します。薬剤の数に関するポリファーマシーの厳密な定義はないが、多くの研究では、ポリファーマシーを少なくとも5種類の薬剤の使用と定義しており、いくつかの研究では ハイパーポリファーマシーを10種類以上の薬物の使用と定義した。
ポリファーマシーのリスクは様々な医療現場で指摘されている。ポリファーマシーと有害薬物イベントの関連性は多くの報告で明らかにされており，日本では入院患者での有害薬物イベントリスクの増加，外来患者での転倒リスクの増加に関する我々の報告と並んで，ポリファーマシーと有害薬物イベントの関連性が明らかにされている。また、非服薬もポリファーマシーに関連する問題の一つです。ポリファーマシーに至る要因としては、前述したような多臓器不全や複数の老人性疾患の管理の誤り、また、フリーアクセスの原則に基づいた複数回の受診や診療報酬体系に基づく統合的・総合的な医療政策とは対照的な断片的・重複的な医療政策などが挙げられ、東アジア諸国では一般的な過剰処方の温床となっている。
臨床的に適切な、様々な疾患を制御するためや重篤な疾患をコントロールする必要性がある場合，複数の薬物を使用している場合があります。薬剤の数が少ない場合は、効果が限定的になることがありので，害に遭遇する可能性は小さいかもしれません。薬の数が増えれば増えるほど複数のまたは重度の疾患をコントロールできるメリットが増えるかもしれませんが，数字が閾値を超えると薬の害が顕著になり，副作用や投薬ミスの増加により増加する可能性があります。服薬アドヒアランスが悪いために，他の併存疾患、フレイル、障害、または寿命の制限など利益が減少する可能性があります（図２）。
Figure 2 Benefits and harms of polypharmacy. PIMs, potentially inappropriate medications.
フレイルの高齢者はポリファーマシーを持つ傾向がある。地域住民などの比較的健康なコホートを対象としたいくつかの横断的研究では，フレイルの高齢者では薬剤の数が有意に多いことが明らかになった。縦断的研究でも同様の結果が得られた。ポリファーマシーは併存疾患とは無関係にフレイルと有意に関連していたことから，ポリファーマシーは有害薬物イベントとフレイルティの両方のリスクであることが示唆された。一方で，フレイルティとポリファーマシーを併用している患者では，非フレイルティの患者よりもポリファーマシーを併用している患者の方が，死亡リスクと障害の発生率が高かった．これらの所見から，ポリファーマシーは明らかにフレイルと関連しており，Multimorbidityの治療を困難にしていることが明らかになった。ポリファーマシーとサルコペニアとの関連性を検討した研究はほとんどないが，ある研究では、ポリファーマシーはサルコペニアと関連し共疾患と独立していると報告されています。
高齢者のための潜在的に不適切な投薬と安全な薬物治療ガイドライン
このように、フレイルや障害のある高齢者にとっては、特にフレイルやポリファーマシーが存在する場合には、副作用（ADR）のリスクが高まるため、Multimorbidity治療のための薬剤の必要性が不明確である。したがって、重要なのはこれらの薬剤の必要性を再考する必要がある。高齢患者における特定の薬物のリスクが利点を上回る場合、それらは潜在的に不適切な薬物（PIM）と呼ばれる。PIMについてはいくつかの基準が確立されており、PIMの中止または減量を検討している医師、または高齢患者にPIMを処方する必要がある医師のためのガイドラインには、PIMを中止または処方するためのフローチャートが記載されている。薬剤を中止する場合、突然の中止は患者の病状の急激な悪化を促進する可能性があり、それを開始する場合には、より良い代替薬があるかどうかを医師は検討すべきである。PIMの使用は死亡率を1.6倍に増加させるため、PIMの削減は重要である。しかし、ADRを引き起こす可能性のある薬剤の調査では、ADRは必ずしもPIMリストの上位ランクと一致していないことが示された。したがって、臨床医はPIMだけでなく、使用頻度が高くADRを引き起こしやすい薬剤にも注意を払う必要がある。また、服薬アドヒアランスの低下や複雑な薬の服用がADRの発生に影響を及ぼす可能性があることから、高齢者の患者さんごとに個別に薬剤の見直しを行う必要があると考えられます。
Multimorbidity高齢者の治療戦略
Multimorbidityの高齢患者を治療する際には、フレイルとポリファーマシーを考慮しなければならない。フレイルの表現型を持たない患者で、機能低下よりも疾患による寿命の影響が強い場合には、若年者と同様に治療の判断をした方が良いと思われる。すなわち、メタボリックシンドローム型の患者は、侵襲的治療や根治的治療の恩恵を受ける可能性があり、慢性疾患に対しては厳格なコントロールを選択すべきである。このタイプの患者では、薬剤の過少使用が大きな問題となる可能性がある。しかし、侵襲的治療や根治的治療は、このカテゴリーに属さない患者ではフレイルを悪化させる可能性があるため、老年症候群の予防と生活の質の維持を優先させるべきである。平均余命が限られている患者では、完治は期待できないため、治療の目的は、平均余命を延ばすことよりも、ADLやQOLを維持または改善することである。したがって、最良の治療戦略を選択する際には、医師は各患者の治療目標を考慮し、個々の患者に合わせた薬剤選択を行うべきである。
高齢者の複雑な病態を持つ患者さんの様々な疾患における治療目標については、これまでも議論がなされてきました。最近では、フレイルや障害を持つ患者に対する特別な配慮が治療ガイドラインに記載されるようになってきた。例えば、2017年には、米国医師会（American College of Physicians）とFamily Physicians（ACP/AAFP）とAmerican College of Cardiology and the American Heart Association（ACC/AHA）は、高齢患者における高血圧管理のガイドラインを発表した。両ガイドラインは、推奨される目標血圧値が異なるにもかかわらず、健康状態が複雑な高齢者に言及していた。日本高血圧学会（JSH）も2019年にガイドラインを策定しており、降圧薬投与時に認知症や虚弱性、障害のある高齢患者を個別に評価することを特別に推奨している。糖尿病患者に対しても同様の推奨がなされている。米国糖尿病協会は、厳格な血糖コントロールによる低血糖症の発症が認知機能障害や死亡率の増加につながる可能性があることを報告した研究に基づき、複数の慢性疾患を併存している高齢者、認知機能障害や機能依存症を有する高齢者には、より厳格ではない血糖目標（例えば、糖化ヘモグロビン＜8． 0～8.5％）、日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会では、虚弱者や障害のある高齢者では、認知状態やADL、薬剤選択などを考慮して、糖化ヘモグロビンを7.5以下に下げないことを推奨しています。
したがって、まず、すべての患者に対して包括的な老年期医療アセスメント（CGA）を実施し、患者の重症度だけでなく、Multimorbidity、フレイル、ポリファーマシーなどを評価することが重要である。厚生労働省では、高齢者に対する薬剤の適正使用の見直しについて、図3のフローチャートを用いて検討することを推奨している 。医師を含めたすべての医療従事者は、高齢患者の治療目標設定や治療法・薬物療法の選択を決定する際に、CGAを実施する必要がある。
第二に、すべての疾患の状態や治療法の見直しを定期的に行うべきである。前述したように、PIMは効果がなければチェックして中止すべきである。
次に、心機能、腎機能、肝機能などの生理機能、臓器機能を継続的にモニターすべきである。これらは通常、疾患の重症度と関連していますが、疾患が安定していても年齢が進むにつれて徐々に低下していきます。生理機能の低下はADLや薬物動態に影響を及ぼすことがあり、治療対象や薬剤の投与量の変更が必要となる。血中濃度のモニタリングが可能な薬剤は、血中濃度を確認することで投与量の最適化が容易になります。
また、個々の患者の病状、重症度、臓器機能、身体機能、認知機能、日常生活機能、家族の状況などを考慮し、患者や家族の治療目標に応じて、各薬剤の適応や治療の優先順位を見直す必要がある。介護提供者は、優先度の高い薬を選択し、優先度の低い薬の中止を検討すべきである。この論理では、PIMも重要性が低くなる。障害や進行性認知症のある患者では、薬剤の過剰使用には注意が必要である。
例えば、軽度の血圧上昇であれば重要性が低く、高血圧治療薬は薬の使いすぎとみなされる可能性があります。逆に、地域で暮らす高齢者、特に85歳以上の高齢者では、薬剤の使用量が少なくなる可能性があることが報告されています。
また、どの疾患や病態を集中的に治療するか、あるいは減薬するかの優先順位を決めることも重要である。医師が減薬・中止を決定した場合には、状態を注意深く観察する必要があります。なぜなら、疾患や症状の管理が脱スケール化した場合、減薬・中止後に増悪が併発する可能性があるからです。高血圧、脂質異常症、糖尿病をコントロールする場合には、非薬物療法を検討することが有益であると考えられる。 フレイルの患者では栄養摂取量が低下している可能性があるため、これらの疾患に対しては、増悪のコントロールを行わずに薬剤の減量や中止が可能な場合がある。
最後に、服薬アドヒアランスを注意深く監視する必要があります。医師はCGAを実施することで、患者だけでなく家族や介護者からも服薬アドヒアランスに関する詳細な情報を収集し、アドヒアランス不良につながる要因をスクリーニングして、そのような要因を介入・修正し、アドヒアランス不良を防ぐことができます。必要に応じて、医師は薬剤師と協力して、配合剤の使用、単回投与の包装、または剤形の変更などによる服薬レジメンの簡素化を検討すべきである。また、前述したように、非薬理学的治療をまず試みるべきであり、代替手段がある場合には薬剤の処方は避けるべきである。
Multimorbidityの治療を最適化するための戦略：日本の場合
日本は、65歳以上の高齢者が全人口の27％以上を占める超高齢社会です。要介護認定を受けている人は600万人以上で、高齢者人口の約2割を占めています。フレイルの患者さんや障害を持つ高齢者が多く、その中にはポリファーマシーを持っている方も多いのではないでしょうか。薬剤師は、多病患者の薬剤処方を最適化するためにも重要な役割を担っています。日本老年医薬局学会は、薬局や病院、介護施設などで老年期医療を提供する薬剤師の研究と臨床実践を推進するために2016年に設立されました。診療ガイドラインの活用が増えてきています。2015年に日本老年医学会から出版された、高齢者における薬剤中止のためのPIMリストとフローチャートを収録した。多職種の医療従事者に広く利用してもらうことを意図してテキスト化した。国内の医師や薬剤師は、英語で書かれたガイドラインと比較して、日本語で読みやすく、臨床現場で活用しやすいと感じている。
また、国内では2016年の診療報酬改定（2020年に一部改定）で新たな規制が導入され、現在、6剤以上服用している患者の処方箋を多職種チームで検討した場合、医療機関に1000円（約9.4ドル）が支払われ、さらに薬を2つ以上減らした場合に1500円（約14ドル）が償還されます。これはポリファーマシー対策の国家戦略の一つです。国内の状況を改善するためには、政府の支援が不可欠である。この問題に対処するためには、国際的な調整も重要であり、特に人口高齢化が他の地域よりも急速に進行している東アジア諸国では重要である。
以上のように、フレイルや障害を持つ患者の疾病管理や医薬品の安全性に関するガイドラインがいくつか公表され、ハイリスク患者のスクリーニング方法が広く紹介されてきた。しかし、高齢者では併存疾患が多様化しているため、問題を悪化させずに個別に薬剤の見直しや減量に対応することに躊躇することがある。Multimorbidityに対する減薬・中止の有効性のエビデンス、多病管理におけるCGAの有効性、CGAの結果を治療の意思決定にどのように応用できるかは、いまだに不足している。Multimorbidityの老年期管理においては、エビデンスの必要性が依然として高い。
以上，10000文字でした。
機械翻訳で気になったところだけ手作業で直したので，興味のある方は，是非原文をご覧いただけますと幸いです。
