Systematic review on the instruments used for measuring the association of the level of multimorbidity and clinically important outcomes
Eng Sing Lee, Moira Stewart
Moira Stewart先生のMultimorbidity関連の論文がBMJ Openに出ていました。
最近の多疾患併存のレベルを測定する尺度についてはまだ一定の見解がないのですが，それをまとめたシステマティックレビューです。Multimorbidityと臨床的に重要なアウトカムとの関連を扱った論文を読むきっかけにもなりますし，特定のアウトカムを予測するために必要な尺度があるのかという視点も参考になると思います。
最も広く使用されており、妥当性が最も実証されているのは
Charlson Comorbidity Index（CCI）
Disease Count
Adjusted Clinical Groups（ACG）システム
などでしょうか。これらは2009年以前のデータをもとに作成しており，現在も適応できるのかという疑問があります。
最近は Cambridge Multimorbidity Scoreというものもありますが，Charlson Comorbidity Index（CCI）のほうが汎用性が高いという結果です。
Development and validation of the Cambridge Multimorbidity Score
他にも有名なのはHuntley AL. Ann Fam Med 2012;10:134–41. 363[PMID: 22412005]で
194件の論文から17種類の測定法をまとめていますが，やはり2009年までの研究です。
Multimorbidity研究は急激に増えていますので今回のまとめは画期的と言えるでしょう。
また，Sarfati[PMID: 22739245]は，さまざまな測定方法を 4 つの大きなアプローチに分類しています。
１個々の症状の単純なカウント（すなわち、Disease Count）
２臓器またはシステムベースのアプローチ
３症状を重み付けして指数化するアプローチ
４その他の雑多なアプローチ
ただし，これらはMultimorbidityの有病率やパターンの測定のみです。
COSmm（Core Outcomes of Multimorbidity）というものもあります。
Multimorbidityに関するアウトカムについてデルファイ法を用いて協議されたものです
Ann Fam Med. 2018 Mar;16(2):132-138. [PMID: 29531104]
Highest-scoring outcomes
Health-related quality of life 健康関連のQOL（生活の質）
Mental health 精神的な健康状態
Mortality 死亡率
Patient-reported impacts and behaviors
Treatment burden 治療負担
Self-rated health 自己評価された健康
Self-management behavior 自己管理行
Self-efficacy 自己効力感
Adherence アドヒアランス
Physical activity and function
Activities of daily living 日常生活動作
Physical function 身体機能
Physical activity 身体活動
Consultation related
Communication コミュニケーション
Shared decision making 共有の意思決定
Prioritization 優先順位付け
Health systems
Health care use 医療利用
Costs コスト
Quality health care (patient-rated) 医療の質
以上の17個がピックアップされ，これらをアウトカム指標にするのはどうかという提案でした。
今回の研究は，最新のシステマティックレビューということで楽しみです。
具体的な方法は
2010年1月1日から2020年10月23日までの間に，英語で出版されたMEDLINE，Embase，CINAHLの電子データベースを検索し，Journal of Comorbidityを手動で検索したようです。条件はプライマリケアまたは一般成人患者を対象とし，少なくとも1つの指定されたアウトカム変数を有しているものとしています。2名の著者が、タイトル，抄録，全文をそれぞれ独立してスクリーニングし，意見の相違は3人目の著者に相談しています。
結果
96件の研究が確認され、そのうち69件はバイアスのリスクが低いと評価されました。合計で33の尺度が記述され，疾病数やCharlson Comorbidity Indexのような重み付けされた指標がよく用いられ，医薬品をベースにした尺度もありました。
結果の表は膨大すぎるので，こちらをご覧ください。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8103380/pdf/bmjopen-2020-041219.pdf
アウトカムに使われているものの例
ADL制限
活動制限
感情的幸福
認知機能
ケアの継続性（3年）
知覚された一般的な健康の欠陥
うつ病，うつ症状
救急病院入院
転倒関連傷害，転倒リスク
医師との接触頻度
機能的能力，機能低下，機能障害，機能制限，将来の身体機能
医療費，健康関連の生活の質
入院，病院外来，入院/救急科の訪問
生活満足度，精神的苦痛
死亡率
処方された薬の数
精神的に不健康な日数
身体的に不健康な日数
接触したさまざまな外来医師の数
プライマリケア相談の数
紹介
外来/入院サービスの使用
処方費用
メンタルヘルス障害の存在
プライマリケア相談
プライマリヘルスケア費用
プライマリヘルスケア使用
予防可能な計画外入院
質調整生存年生涯
生活の質
自己評価健康，自己報告転倒，症状負担，自己評価健康，自己認識健康，合計相談数，総医療費
Disease Count は，個人が持つすべての疾患の合計数に基づいており，通常は事前に指定された慢性疾患のリストから算出されます。96件の研究のうち59件（61.5％）で使用されて，活動制限，ケアの継続性，障害，医療費，医療利用，投薬，精神障害，死亡率，一般的な健康状態，身体機能，生活の質，自己評価の高い健康状態との関連が報告されています。
やはりDesease Countはシンプルですが，効果的なんですね。死亡率，精神的健康，生活の質という，Multimorbidity研究の中核となる3つの重要なアウトカムをすべて測定するために使用される共通の尺度でした。
また，臓器やシステムに基づいたアプローチもあります。
このカテゴリーにはCumulative Illness Rating Scale（CIRS）とOrgan Systems with Chronic Disease Countがありますが，興味のある方は
Mood Disorders in Middle-Aged and Older Veterans With Multimorbidity
を御覧ください。
また予後モデルを用いた新しい重み付け指標の開発も増えていました。
17種類の重み付けされた指標
最も頻繁に使用されたのは、さまざまな変更を加えたオリジナルのCCIで、29件の研究で使用されています。CCIは疾病数に基づいていますが、17の条件はもともと1年死亡率への影響に基づいて重み付けされていました。このスコアには、心理社会的要因の追加など、多くのバリエーションや修正が加えられました。CCIは、1年死亡率以外の複数の転帰と関連することがわかりました。
他の加重指標のほとんどは、Multimorbidity-Weighted Index（MWI）のように、研究者が潜在的な予測因子から多変量予後モデルを構築し、臨床的に関心のあるアウトカムに基づいて条件を加重するという新しいものでした。
最も一般的に選択されたアウトカムは、死亡率と身体機能でした。MDMSは、特定のアウトカムに基づかず、健康行動と患者の症状に基づいて重み付けされている点が特徴です。
特定のアウトカムを測定する場合は，重み付けした指標が有効なのかもしれません。
その他のアプローチ
case-mix法と薬剤ベースの測定法というものがあります。
これらは電子カルテから抽出したものです。
最も多く報告されたのは、医療利用（n=45）、死亡率（n=18）、健康関連QOL（n=18）、身体機能（n=13）でした。
さまざまな研究が一致して示したのは、Multimorbidityの度合いが高いほど、医療費や死亡率が高くなり、健康関連QOLが低下し、身体機能が低下するということでした。
COSmmの7つの評価項目（治療負担、自己管理行動、自己効力感、アドヒアランス、コミュニケーション、意思決定の共有、優先順位付け）は、96のすべての研究で見られませんでした。
COSmmに記載されていないアウトカムは19件あり，認知機能、自殺のリスク、フレイル、転倒などが含まれています。
Multimorbidityを測定する手段との関連性が認められなかったアウトカムは、予防的ケア、欠勤エピソード（女性）、歩行速度でした。
やはり，Disease Countが多いことがわかりました。
長所はそのシンプルさと、最小限のリソースでデータを確認することができる点があります。
短所は，各疾患の重症度が考慮されていないため、Multimorbidityの複雑さが適切に表現されていない可能性があります。もう一つの欠点は，Multimorbidityの運用定義、特にMultimorbidityの対象となる疾患のリストと使用されるカットポイントに関する透明性の欠如が挙げられます。
Multimorbidity in older adults
ですが，シンプルであるにもかかわらず、Disease Countを用いて測定されたMultimorbidityのレベルは、3つの必須コアアウトカム（生活の質、精神衛生、死亡率）と関連することが判明した唯一の手段でした。
重み付け指数
CCI、ERA（Elders Risk Assessment）、EI（Elixhauser Index）、MWIがありました。
これらの重み付け指数は、予後予測モデルにおいて、ハザード比、オッズ比、回帰係数から重みを算出する複雑な多変量回帰モデルを構築する際によく用いられています。
研究者は、予後モデルを作成することで正しい重みを再調整し、異なる環境のための文脈に沿った指標を作成することができる。このような指標の欠点は、算出された重みが、母集団、使用されたアウトカム、機器の当初の構想と目的に大きく影響されるため、研究間での比較が困難になることです。
ケースミックス
ACGシステムは、米国をはじめとするいくつかの国で、特に医療利用のアウトカムを測定するために良好な実績を上げています。しかし、この測定器は独自のものであり、測定器の正確なアルゴリズムは公開されておらず、環境によっては適していない場合もあります。スペインでは、Clinical Risk Group（CRG）システムが良い実績を上げています。このシステムは、各症状の重症度を測定し、そのアルゴリズムは完全に透明です。両システムに共通する欠点は、ライセンス取得に伴う金銭的コストです。
薬剤ベースの指標には、後にRxRiskとして知られるようになったChronic Disease Scoreや、退役軍人を対象としたRxRisk-Vなどがあります。しかし、多くの研究では、どの種類の薬剤を対象とするかについて透明性がありませんでした。
データソース
これらの機器で使用されたデータソースは、医療記録情報、患者の自己報告、臨床判断、大規模な行政データベースなどです。
それぞれのデータソースには、固有の長所と短所があります。請求システムに基づく医療行政データは、多くの慢性疾患の有病率を過小評価していることが明らかになっています。現在、データソースのゴールドスタンダードについてのコンセンサスはないため、今回のレビューでどのデータソースが優れているかを評価することは困難です。
データソースについてもどれが優れているのかはコンセンサスはないのですね。
アウトカムについて
マルチモービディティに関する介入研究の国際的な専門家パネルが参加したデルファイプロセスにより、17のマルチモービディティのアウトカムが特定された。しかし、このシステマティックレビューで特定された96の研究では、17のアウトカムのうち10のアウトカムしか報告されなかった。最も多く調査されたアウトカムは「医療利用」であった。欠落している7つのアウトカムは、「患者が報告する影響と行動」および「コンサルテーション関連」のアウトカムグループに属しており、これら2つのアウトカム指標のグループを対象としたMultimorbidity研究が少ないことを示している可能性が高い。
先程のこれですね。
Highest-scoring outcomes
Health-related quality of life 健康関連のQOL（生活の質）
Mental health 精神的な健康状態
Mortality 死亡率
Patient-reported impacts and behaviors
Treatment burden 治療負担
Self-rated health 自己評価された健康
Self-management behavior 自己管理行
Self-efficacy 自己効力感
Adherence アドヒアランス
Physical activity and function
Activities of daily living 日常生活動作
Physical function 身体機能
Physical activity 身体活動
Consultation related
Communication コミュニケーション
Shared decision making 共有の意思決定
Prioritization 優先順位付け
Health systems
Health care use 医療利用
Costs コスト
Quality health care (patient-rated) 医療の質
あくまで今回紹介されていないだけでしょうが，研究テーマに丁度いいのでしょうね。
臨床的意義
理想的にはMultimorbidityの程度を測定する単一の尺度で、関連するさまざまな転帰を予測できることが望ましい。しかし、Bylesらは、スコアを算出する際にこれらの要因に異なる重みを与えない限り、単一の測定器を用いて、異なる患者群や環境における異なる転帰を予測することはできないと報告しています。確立されたmultimorbidity尺度を用いて、異なる転帰や異なる集団に対する予後モデルを検証するためには、このような複数のスコアを持つ測定器が有効であると考えられる。
例えば、アウトカム、研究集団、設定に応じて、複数スコアリング手段に含まれる条件の選択は、その研究集団での有病率が高いものを含むべきであり、重みは影響を受ける集団への重大な影響（すなわち、アウトカム）によって決定されるべきである。 実用的な理由から、このような多点採点ツールに含める条件の最終的な選択には、関連する信頼できるデータの入手可能性を考慮する必要があるかもしれない。また、単一の尺度では、個人の生活環境における慢性疾患の様々な相互作用のニュアンスをすべて網羅することはできないため、ある程度の還元主義も受け入れなければならないだろう。我々は、研究者がこのシステマティックレビューに掲載されている機器を用いて検証研究を行い、研究者の設定に関連する研究集団の特定の目的の結果に応じて重み付けを調整することを推奨する。
どのような尺度でMultimorbidity研究がされているのかをチェックすることも大事なのでしょうね。
研究の強みと限界
このシステマティックレビューの主な強みは、検索戦略に健康科学図書館員が関与したこと、プロトコルが公開されていたこと、システマティックレビューの過程で大きな変更なくプロトコルを遵守したこと、バイアスのリスク評価ツールを用いてすべての主要研究を批判的に評価したことである。
このシステマティックレビューにはいくつかの制限がありました。まず，グレーな文献を除外し，英語で発表された研究のみを対象としたこと。また，著者に直接連絡して研究の提案を求めたり，予備的な検索で尺度のリストを特定した後，同じデータベースを使って追加検索を行ったりもしなかったことです。さらに，このシステマティックレビューでは，すべての尺度の妥当性と信頼性をレビューしていません。
最後に、本レビューでは、主な独立変数であるMultimorbidityのレベルとの関連を調べることを特に目的とし、媒介変数、交絡変数、効果修飾変数としてのMultimorbidityのレベルは除外しました。この厳しい基準により、結果的に17件の研究が除外されました。これらの17件の研究を除外しても、17件すべての研究で使用された測定法は、疾病数（n=9）、CIRS（n=3）、CCI（n=3）、EI（n=1）、および新しい測定法が確認されなかったAggregulated Diagnosis Groups（n=1）であったため、結果は変わりませんでした。
読み終わった感想
Multimorbidityのレベルの測定は，結局疾患カウントが万能。ただし，測定の患者層をピックアップするのであれば，重み付けをしたものを採用したほうが良いこともある。結局の所，まだ何もよく分かっていない事がわかりました。少なくともMultimorbidity論文を読む際に参考にはなると思います。
