Frailty, a multisystem ageing syndrome
Age Ageing . 2020 Aug 24;49(5):758-763. [PMID: 32542377]
老化に関する論文で興味深いものを見つけました。
（いきなり余談）
AgeingはAgingのスペルミスではないかと思っていましたが，どうやらアメリカ英語ではAgingで，イギリス英語ではAgeingのようです。意味は同じなので今回はイギリス英語を採用します。
もっというと，Ageing syndromeって何だろうとググっても17000件しかHITせず，その殆どが早老症（Progeroid syndromes）でした。いわゆるウェルナー症候群という思春期を過ぎる頃より急速に老化が進んでいくようにみえる疾患を指しているようです。
詳しくはウェルナー症候群の診療ガイドライン 2012年版と
http://www.m.chiba-u.jp/dept/clin-cellbiol/files/5215/0752/8288/guideline.pdf
こちらをご参照していてください。
一方で老年症候群Geriatric syndromeは、認知症，うつ病，せん妄，失禁，めまい，転倒，自然骨折，発育不全，怠慢や虐待など，老化に特有ではないにしても，多くの典型的な状態が含まれます。（Inouye et al, 2007）geriatric syndromeあるいはgeriatric conditionsとも表現され，50以上の症状・疾患があると言われています。
老年症候群の特徴は複数の症状を併せ持つことです。そのため高齢者は複数の診療科を受診しなければならなかったり，合併症が起きればその専門科を受診しなければならなくなり，やはり複数の科に受診しなければなりません。
老年症候群には２つの状態が混在している理解です。
①生理的変化
加齢による変化，例えば耳が聞こえにくくなる、目が見えにくくなる、トイレの回数が多くなる、労作時の息切れ、軽い物忘れなど
②病的変化
疾患やけがなどによりおきる症状で大きく2つに大別されます。
1つは合併症の症状として考えられるもの
2つ目はMultimorbidityの影響や、社会的に影響される二次的な症状です
なぜ分けるのかというと，その症状が病気の治療により改善するものであるのか，それとも生理的老化であったり，元の病気が治せないために改善が期待できないものであるのかを正しく理解するためです。
この表の分類も参考になるかもしれません。
https://www.igaku.co.jp/pdf/1205_resident-01.pdf
老年症候群についてまとまったテキストは
などを御覧ください。
（余談ここまで）
今回は老化症候群と書かれたこの論文の図が気に入ったので共有したかっただけです。
英語であれこれ言いましたが，Ageing syndromeも老年症候群のことでした。
老年症候群についてはこちらがおすすめです。
あるいはこのブログを御覧ください。
抄録
虚弱高齢者の管理は、高齢者ケアの重要な要素である。虚弱性の診断とスクリーニングのために開発された多くのツールがあります。これらのツールのいくつかは、虚弱高齢者の介護に関わるより高い医療費がコスト削減のための潜在的なターゲットとなっている時に、日常的な臨床の実践に入ってきています。しかし、脆弱性ツールの普及を支持するエビデンスはまだ限られており、基礎的な要因がその精度と妥当性に影響を与えています。研究や臨床の現場では、フレイルは有効な言葉として受け入れられているにもかかわらず、高齢者はこの言葉がスティグマを運んでいると考えています。このような問題は、フレイルに対する現在のアプローチを再考する必要があるかもしれないことを示している。老化生物学の科学における最近の進歩は、私たちがフレイルをスクリーニングし、診断し、治療し、予防する方法を再構成するための新しい枠組みを提供することができます。フレイルは、老化の生物学的変化がほとんどの組織や器官で見られ、虚弱性のための病原性メカニズムである生理的および機能的予備能の低下の多系統の老化症候群であると考えることができます。同様に、加齢に伴う慢性疾患と多臓器症は、それぞれ1つまたは複数のシステムで老化の変化が起こる症候群である。このモデルでは、フレイルの診断基準を老化のバイオマーカーに焦点を当て、老化生物学に影響を与える介入に基づいて虚弱性の予防と治療のための新たなターゲットを創出している。
キーワード：老化、慢性疾患、フレイル、多疾患併存、高齢者
キーポイント
- 虚弱性の診断には多くのツールが使用されているが，虚弱性の診断はまだ漠然としたものである．
- 虚弱性診断ツールはスクリーニングや資源の配分のために日常の臨床現場に入ってきている。
- 老化の生物学は、診断と命名法、予防と治療のための意味合いも含めて、フレイル病因について別の枠組みを提供している。
はじめに
フレイルは、生理学的、身体的、精神的機能の複数の欠損に起因する二次的な健康被害に対する脆弱性が増大した状態と定義されています。この定義を運用化したFriedとRockwoodの画期的な作品は、フレイルの研究を指数関数的に増加させ、フレイルのスクリーニングが日常的な臨床実践と医療政策の標準語になっている点につながっています。高齢者の虚弱性のための定期的なスクリーニングは、国内および国際的なガイドラインによって強く推奨されていますが、そのような推奨は確実性の低いエビデンスやエビデンスの欠如に基づいていることが認められています。英国では、高齢者の虚弱性のための定期的なスクリーニングを65歳以上は健康政策の一環と行われ，他の国でも同じように行われる可能性がある。
多数の虚弱性のツールが発表されていますが，フレイルとは何かについてのコンセンサスの欠如を反映していることは間違いありません．どのように定義するかのために開発されたものがほとんどであるが自動化されたフレイルティスクリーニングツールを用いたフレイルティ研究が行われています。日常的なユニバーサルスクリーニングのための医療記録やフレイルインデックスの電子化が進んでいます。。
しかし，このように，虚弱性スクリーニングをルーチンの 臨床現場が早熟で、目的を達成できない可能性がある。虚弱高齢者のケアを最適化するためには、以下のようなことを認識し，解決する必要があります。
(i)虚弱性の概念に関する不確実性があり，虚弱性の診断を検証するための標準的な測定値は存在しない
(ii)虚弱性のスクリーニングと介入の利益のためのエビデンスは弱いか存在しない
(iii)多くの高齢者はこの用語によって汚名を着せられていると感じている
(iv)医療介入への反応性の低下の指標としての虚弱性が、最も必要としている患者への医療を配給したり拒否したりするために使用されているという懸念がある
そして最後に
(v)虚弱性の病理生物学的メカニズムは現在の定義では見落とされています.
虚弱の病態生物学的基盤を構成する老化の分子メカニズムの私たちの理解に大きな進歩がありました。
フレイルスクリーニングのための現在のエビデンス
定期的なフレイルスクリーニングを推奨する前に、スクリーニングツールの正確性についての信頼性と、その後の介入がフレイルであると特定された人々に利益をもたらすというエビデンスがなければなりません。
フレイルツールの有効性を評価する
さまざまな臨床現場で、また老年医学を超えて（例えば、外科、救命救急、心臓病学、腫瘍学など）、フレイルが死亡率、施設入所、医療介入の合併症、ポリファーマシーなどの有害な健康転帰と関連していることを示す膨大なエビデンスがあります。しかし，長期的（最長7年）に全死因死亡率を予測するためのさまざまなフレイルティツールには著しいばらつきがあり，多くは年齢や疾患に関連した予後予測ツールに比べて追加的な予測精度を提供していません。
研究では，いくつかの虚弱性ツールの予測妥当性（すなわち，虚弱性測定の運用化が理論的に予測できるはずの将来の結果をどの程度予測するか）は示されているが，構成要素の妥当性については検証されておらず，収束妥当性と識別妥当性の2つの形態をとることができる．収束的妥当性とは、理論的には機能障害などの類似しているはずの他の運用化された構成要素と虚弱性が類似している度合いのことである。判別妥当性とは，虚弱性が理論的基盤に基づいて関連すべきではない他の構成要素から発散する程度のことであり，例えばMultimorbidityなどである。
しかし，虚弱性のためのゴールドスタンダードな尺度が存在しない中で，虚弱性のツールの妥当性を決定することは依然として課題であり，虚弱性尺度の評価に適用される構成要素の妥当性には多くの脅威がある．これらには，不十分な運用前の構成要素の説明（例えば，フレイルがMultimorbidityとは異なることが提案されている場合にMultimorbidityを含めることや，その病態に関与している老化生物学的マーカーを省略すること），単一運用バイアス（例えば，単一の質問で構成要素を評価すること），単一方法バイアス（例えば，自己報告や臨床医の判断など，単一の方法で1つの構成要素を評価すること），構成要素と構成要素のレベルの交絡（例えば，連続変数を二分すること）などが含まれる．
フレイルのスクリーニングの臨床的有用性の評価
最近のレビューでは、既存のエビデンスをWilsonとJungnerの世界保健機関（WHO）の基準に照らし合わせて評価した場合、日常的なフレイルスクリーニングは支持されないと結論づけられている。現時点で自信を持って結論づけることができるのは、虚弱性は健康に悪影響を及ぼす危険因子であるということだけである。虚弱高齢者に対する介入は広範囲に評価されている。これまでの研究では、身体活動、栄養補給、心理社会的支援、教育、認知訓練、包括的老年医学評価（CGA）に基づく介入、投薬の見直し、および多成分介入の効果が検討されている。これらの介入は、ほとんどの老年医が幅広い老年症候群のために武装している非常に身近なものです。フレイルな高齢者では、最も説得力のあるエビデンスは運動介入であり、場合によっては栄養摂取の介入である介入 です。
フレイルな外科手術患者に対する介入には、さまざまな結果がある。術前のCGAは高齢の虚弱な選択的癌手術患者の臨床転帰を改善しなかったが、虚弱な緊急手術患者における入院患者の多成分せん妄予防プログラムと病院主導の集学的フレイルパスは機能低下を減少させた。
せん妄予防プログラムや集学的ケアなどの介入は、日常的な老年医学的ケアの中核をなすものであり、臨床設定や分野を超えて、虚弱高齢者と非虚弱高齢者の両方に提供されるべきである。
これらのタイプの介入はすべての高齢者にとって有益である可能性が高いため、最初に虚弱性スクリーニングを行うことに付加的な利点があるかどうかという疑問が生じる。地域に根ざした虚弱性スクリーニングが、このスクリーニングプロセスによって特定された人々のための多面的な介入と組み合わせられたある研究では、何らの利点は見出されなかった。
高齢者のフレイルに対する意識
老年医やより広い医療コミュニティはフレイルの概念を支持してきたが、高齢者のフレイルに対する否定的な態度はこの受容に挑戦している。さまざまな国で実施された定性研究では、回答者のフレイルの描写は否定的であった。高齢者はフレイルを受け入れがたい概念であることを発見し、フレイルであると自分自身を識別する行為を衰退への自己永続的なサイクルの始まりと見なしている。回答者は高齢、健康状態、身体的制限を容易に説明していたが、彼らはフレイルであると自認していなかった。客観的なフレイルの基準を満たしている高齢者はフレイルとして自己分類しておらず、「フレイルだと感じる」人は「フレイルである」という概念に抵抗していた。フレイルと感じる理由は、身体的な病気よりも心理的・社会的要因に関連していることが多かった。一部の高齢者は、フレイルであることを選択と捉え、フレイルに抵抗するために積極的にできる態度を採用するかどうかをコントロールすることができるようにフレイルをフレーミングしていた。
フレイル、依存性、認知障害などの否定的なステレオタイプを思い浮かべることができる言葉は、健康に影響を与え、父性主義とエイジズムを促進する。加齢に対する否定的な自己認識は、健康アウトカムに対する有害な影響と関連している。臨床医は、「フレイル」という言葉の使用が、ステレオタイプ化やフレイルな個人をさらに孤立させるなどの意図しない害をもたらす可能性があることを認識する必要があります。フレイルに対する高齢者の視点を理解することは、フレイルの評価と管理に対する患者中心の受け入れ可能で適切なアプローチを開発するために適切である。
精神障害の診断統計マニュアル（DSM-5）の第5版では、「認知症」という言葉に関連した汚名を減らすために、認知症を「大規模な神経認知障害」と改名した。おそらく、「フレイル」という用語についても同様のことを行う必要があり、多系統老化症候群のような文脈にとらわれない用語に置き換える必要がある。しかし、「認知症」と「フレイル」は医学用語として定着しており、どちらも簡単には解消されそうになく、それに代わる他の用語にも否定的な属性が付いてしまう可能性がある。
フレイルと医療へのアクセス
医療用語に「フレイル」が加わったことで、高齢者のケアの必要性が前面に出てきたのは間違いない。フレイルという言葉は、老年医以外の臨床医、医療管理者、政策立案者、国際機関によってますます使用されるようになってきています。これに関連して、医療費がフレイル患者の方が高いことを示す研究が増えてきています。さらに、フレイルな高齢者の高い医療費は、無駄遣いではなく、単に彼らのより大きな医療ニーズを反映しているだけかもしれない。
フレイルな高齢者は医療介入の後に好ましくない結果をもたらす可能性が高く、利益を与えない、あるいは害を与える可能性がある、あるいは不釣り合いに費用がかかるような介入は、虚弱の有無にかかわらず、誰においても避けるべきであることは明らかである。しかし、医療介入に関する決定は、まず第一に、そして何よりも、医療介入の可能性の高い利益と害のニュアンスの検討を必要とし、フレイル患者の合理的なケア、ケアの配給ではなく、コストに関係なく、悪い転帰の可能性に焦点を当てています。その病態生理学によって定義された症候群は、政策立案者とこの牽引力を持っている可能性が低いかもしれません。
加齢生物学と虚弱性・多疾患併存・慢性疾患の病態解明
フレイルの臨床運用上の問題点の一つは、従来の疾患モデルを適用して、病気ではなく老化の普遍的な症状を説明しようとしていることかもしれない。最近、Calimportらは、高齢者においては、加齢に伴う生物学的変化に基づいた分類システムを使用し、組織や臓器ごとにこれらの変化をステージングすることがより有効であるかもしれないと提案しています。同様に、将来的には、CGAは老化のバイオマーカーをカタログ化した生物学的老年医学的評価と組み合わせることが提案されている。老化生物学は、虚弱性のスクリーニングと診断のための新しい基準を生み出す虚弱性の病原性の枠組みを提供する可能性がある。さらに、カロリー制限、ラパマイシン、レスベラトロールなどの老化を遅らせる介入は、動物モデルで虚弱性を減少させることが報告されています。
虚弱性の病態生物学的メカニズムは不明であると広く結論づけられている。栄養不良、運動不足、ポリファーマシー、社会的孤立、炎症など、様々なメカニズムが提案されており、間違いなく、これらのすべてがフレイルに寄与しています。しかし、その根本的なメカニズムを理解するための基盤を提供するフレイルの2つの明白な特徴があります。(i)フレイルは多系統障害であり、(ii)フレイルは老年期に伴い増加する。
ほとんどのフレイルの定義は、それが多系統の障害であることを暗示しています。
これらの欠損は典型的には認知、視力、移動性、 踏ん張りなどの複数のシステムにまたがっており、典型的には最大20～40の異なる欠損が同定され、カウントされている。Howlett and Rockwood は、虚弱性は複数の組織にまたがる障害の相加的効果の結果であり、これらの障害は細胞レベルでのものから臨床的に検出可能なものまで様々であることを明示的に提案しています。同様に、Cardiovascular Health StudyのFrailty Phenotype（脱力感、歩行速度の遅さ、体重減少、疲労および身体活動の低下）は、いくつかのシステムが障害されている場合にのみ起こり得る。例えば、歩行速度の遅さや脱力感は、筋骨格系および心肺機能のいずれかまたは両方の障害の結果である可能性があります。虚弱性は、個人が「健康に悪影響を及ぼすリスクが増大し、ストレッサーにさらされたときに死に至る脆弱な状態にある」状態として記述されているが、虚弱性の診断には、複数の臓器および生理学的システム全体の悪化を特定することが必要である 。
脆弱性は加齢とともに増加する。FerrucciとFriedは、虚弱性が「老化の加速化」の症候群であることを最初に示唆し、さらに最近では、虚弱性は「正常な老化過程の極端な結果」として記述されている。(若い人のフレイルは「老化の促進」の結果であるかもしれないが，非常に高齢者のフレイルは実際には「老化の遅れ」の結果である)。実際、加齢過程は、同じ人が年をとるにつれて複数のシステムが関与している可能性がある唯一のもっともらしいメカニズムである。
これらの老化の特徴は，フレイルな人の複数の組織に存在しているか，あるいは過剰に存在しているか？ すべての組織におけるすべての老化プロセスについて一貫性のある完全なデータセットではありませんが，答えは，主に血液や組織サンプルから評価された特徴のいくつか（例えば，ゲノム不安定性，エピジェネティックな変化，プロテオスタシスの喪失，栄養感知の低下，ミトコンドリア機能不全，細胞性老化、幹細胞の枯渇、細胞内コミュニケーション/炎症の変化、テロメアの萎縮）はレビューされています。 もちろん、老化の生物学的特徴は、加齢に伴ってすべての人に公理的に起こるが、フレイルの設定ではより顕著である。フレイルは老化マウスにおいて同定されており、老化の生物学的変化はフレイルマウスにおいて暗示されている。フレイルは、ヒトおよびマウスの両方において、インターロイキン-6、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および単球化学吸引性タンパク質-1（MCP-1）の変化と関連している。
フレイルは、簡単に言えば、十分に長生きすれば最終的には誰にでも起こる多系統老化症候群と表現することができる。今日までのフレイルのほとんどの臨床的定義は、有害な転帰を予測する能力を介して検証されています。フレイルが多系統の老化症候群と定義されるならば、これは具体的な診断基準、すなわち血液や組織で測定された老化バイオマーカーと検証可能な構成要素の妥当性を生成することができる病理生物学的な枠組みを提供します。注目すべきことに、Rockwoodのグループは実験室での測定値に基づいてFrailty Indexの予測可能性を実証しており、これはこの命題に向けた一歩である 。
この概念は、高齢者の慢性疾患およびMultimorbidityを包含するためにさらに拡大することができる。Franceschiらは、臨床的特徴と病理学的メカニズムの観点から、加齢とほとんどの慢性疾患（多くの場合、「前疾患」で区切られている）の間には連続性があると提案している。例えば、正常老化、軽度認知障害、アルツハイマー病の間には認知変化のグラデーションがあり、同様に正常脳とアルツハイマー病脳の違いは、プラークやタングルの数の定量的な違いに基づいている。さらに、アルツハイマー病患者の脳では、老化の特徴の多くが記録されています。同様の観察は、他の多くの加齢に関連した慢性疾患でも実証されている。
臨床医は、疾患はそれぞれが独自の病理学的機序と臨床的特徴を持つ独立した存在であるという概念を受け入れている。しかし、異なる慢性疾患は、異なる組織で異なる速度で発生する加齢の異なる症状である可能性がある。さらに、特定のグループの疾患は、Multimorbidityの人に集中する傾向があり、これは、特定の組織や臓器系のクラスターで同じような割合で老化が起こる結果である。このような違いは、この加齢に基づく病態と分類を採用すれば明らかになる（図１）。慢性疾患、Multimorbidity、フレイルは、老化の病態生物学によってリンクされており、この理解は、診断や治療の機会の基準となる。
図1. 脆弱性、Multimorbidity、および老年期の慢性疾患は、スペクトルに沿った老化過程の現れであり、異なる人の異なる組織で異なる速度で発生します。
結論
医療従事者や加齢に関わる科学者は，フレイルが何を意味し，その重要性を理解しています。フレイルを定義するために使用されてきた臨床ツールの開発は，フレイルの研究に大きな影響を与えました。しかし，概念としてのフレイルは，「見たときにわかる」という儚いものであり続けています。現在のフレイルの定義は確かに脆弱な人々を特定していますが，普遍的なフレイルのスクリーニングを推奨する健康政策を支持するエビデンスは限られています。さらに、フレイルは高齢者にとって汚名を着せられた言葉であり、配給やコスト削減のために乗っ取られる可能性がある。
老化の生物学は、フレイルを理解し、治療するためのもっともらしいメカニズムの基礎を提供しています。このモデルでは、フレイルは、他の原因で早期に死亡していない人に起こる老化の終末期を表す多系統の老化障害である。老化生物学に基づくこのようなモデルは、虚弱高齢者の診断と管理への新しいアプローチを開く可能性があります。このようなアプローチが臨床的に有用であるかどうかは、まだ調査されていません。
感想
フレイルの事を「見たまんまの弱っている様子」ととらえるのではなく，「他の原因で早く死亡していない方に起こる，老化の終末期を表す多系統の老化障害」と解釈すると，フレイルをネガティブに捉えなくなるというまとめでした。そうなるとバイオマーカーで老化の過程を数値化できるのではないかという考え方のようです。まだ臨床には活かせないのですが，老化が数値化されると早期からフレイル予防しようと思う動機づけになるかもしれませんね。
そして，フレイルをもっともらしく捉えていますが，老化との違いが曖昧なので，治療・予防介入のエビデンスも今のところ考えられないということも勉強になりました。老化の予防を見ているだけなのか，フレイルの予防という独立した因子があるのか。厳密に考えると確かに複合的でフレイル単独で存在するということはないような気もしますね。
オステオサルコペニアだけでなくフレイルもオーバーラップするのであれば，これらの概念を区別するのはとても難しいことかもしれません。 となるとフレイルオステオサルコペニアでしょうか。
これらの論文も含めるとフレイルの測定に役立つバイオマーカーはありそうですが，フレイルに特異度の高い バイオマーカーが見つかるような気がしませんが，研究が待たれます。
追記
リハビリテーション栄養の大家である若林先生からコメントを頂けました。
フレイルオステオサルコペニアは、さすがにやりすぎだと思います（笑）。フレイルを「他の原因で早く死亡していない方に起こる，老化の終末期を表す多系統の老化障害」と解釈する立場もあると思いますが、私は医原性フレイルも臨床的に大事だと思っています。サルコペニアに関しても、「他の原因で早く筋量減少、筋力低下していない方に起こる，筋肉の老化障害」という一次性のみにこだわる方もいらっしゃいます。私は臨床的に二次性サルコペニアも大事だと思っていますが。
確かにそれをまとめてしまうと、「フレイルに医原性がない、あるいは影響は軽微」のようなニュアンスになるので，フレイルもサルコペニアも老化の機序とは別に医原性の機序があると思いますので一括りにはできないですね。
フレイルに関しては終末期医療の研究者は欠損累積モデルでとらえないと使い道がありませんし、障害予防の研究者は表現型モデルでとらえないと使いにくいですし、立場によっていろいろになってしまっていますよね。フレイル＝老化の立場の研究者は、医原性フレイルはフレイルではないと言うのでしょうね。ややこしいですね。
この文献には，Geriatric assessmentツールの紹介もあり非常に参考になります。
スクリーニングツールも大変良くまとまっています。
その推奨度も示されていています。
G8 は世界中で最も広く用いられているスクリーニングツールのひとつです
医療者が記入し3 分 程度で評価が可能です。
G8、fTRST、VES-13 等の 17 種類のスクリーニングツールの感度、特異度を比較し、G8 が最も有用なスクリーニングツールであると結論づけています。
その理由は、①感度が高い（77-92%）、 ②特異度は許容範囲（52-75%）、③頑健なデータが揃っている、④多くのがん種で予 後因子であることが示されている、ことなどによるようです。
また，IADL、CCI、居住状況、MINI-COG を推奨されるツールとしています。 将来的な横断的解析のためこれら 4 つのツールを選択して用いるのではなくすべて用いることが推奨されるようです。なお、G8、IADL、CCI、居住状況は European Organisation for Research and Treatment of Cancer（EORTC）で実施される高齢者研究において用いる標準ツールとして採用されているようです（Minimum Dataset：MinDS）
- IADL（Instrumental Activities of Daily Living）は患者自らが記載する（男性 0～5 点、女性 0～8 点）。記載に要する時間は 5 分程度。
- CCI（Charlson comorbidity index）は併存症の種類および重症度によってリスク分類を行うスケール （low, medium, high, very high）。医療者が患者に併存症を確認しながら 調査用紙に記入する。記載に要する時間は 5 分程度。
- 居住状況（Social situation） は社会とのつながり（社会支援ドメインに相当）を反映する指標である （自宅に一人暮らし/自宅で誰かと一緒に暮らしている/施設に入所している）。記載に要する時間は 1 分程度。
- MINI-COGは認知機能のスクリーニングツールであり、医療者が患者に確認しながら調査用紙に記入する。記入に要する時間は 5分程度。Mini Mental State Exam（MMSE）を gold standard とした場合の MINI-COG の感度は 99%、特異 度は 93%。MMSE の実施は医療者および患者に心的、時間的負担を与えるためMINI-GOGを推奨。
後半は余談だらけになってしまいましたが，個人的な学びは深まりました。
ありがとうございました。
