Multimorbidity in patients with heart failure from 11 Asian regions: A prospective cohort study using the ASIAN-HF registry
Jasper Tromp，PLoS Med. 2018 Mar; 15(3)[PMID: 29584721]
最近Multimorbidity（マルモ）の論文ばかり読んでいますが，ブログに紹介すると連載に引用できないジレンマがありなかなか紹介できずにいます。かといって連載のお陰で面識のない方からもコメントを貰えるようになり，田舎の病院家庭医には大変ありがたいことだと思っています。
今回はブログに紹介しようか連載で紹介しようか迷いましたが，イラストが美しく連載では紹介しきれないと思ったためブログで紹介します。イラストだけでもインパクトありますのでご覧いただけますと嬉しいです。
スペインでも2011年に心不全マルモパターンをまとめた研究があります。
・14670名（女性57.9%, 70歳代後半）のうち98%の患者がMutimorbidityだった。
・平均7.8個の慢性疾患を有していた。
・女性心不全患者のマルモパターンは6つ（Cardiovascular（心血管）, Respiratory（呼吸器）, Metabolic（代謝）, Coronary-ischemic（虚血性心疾患）, Degenerative（変性疾患）, Neurovascular（神経血管性）)
・男性心不全患者のMultimorbidity patternは5つ（Cardiovascular, Metabolic, Coronary-ischemic, Degenerative, Neurovascular)に分かれた。
・女性はDegenerativeが多く、男性はCardiovascular, neurovascularが多い
パターン分けに意味があるのか？と思われるかもしれませんが
・女性のDegenerative patternを除いた全てのパターンが、全てのパターンがない場合と比較し翌年の入院率は増加した（12-86%).
・Cardiovascular, neurovascular and respiratory patternsが3年mortalityが上昇していた。
というデータがあると，ハイリスクア群に対して先手を打って実践できるかもしれませんし，臨床家としては患者さんへのアプローチが変わるかもしれないインパクトがあると思います。
ちなみにこの論文は病院総合診療医の長野先生のブログでも紹介されています。
今回紹介したいのは，そのアジア編です。
アジアの心不全のマルモパターンは日本人にも非常に参考になると思います。
皆さんの診療の参考になれば幸いです。
早速見ていきましょう。
背景
心不全（HF）患者では併存疾患が一般的であり、治療と転帰を複雑にしている。本研究では、アジアの心不全患者におけるMultimorbidityのパターンを明らかにし、患者のQoL（Quality of Life）や健康転帰との関連を明らかにした。
方法
我々は、2012年10月1日から2016年10月6日までの間に登録された慢性HF患者6,480例（FEpEF 1,204例）のデータを用いて、アジアの心不全における心臓突然死（ASIAN-HF）レジストリを実施した。ASIAN-HF レジストリは、アジア 11 地域（香港、台湾、中国、日本、韓国、インド、マレーシア、タイ、シンガポール、インドネシア、フィリピン）の院内・外来診療所からプロスペクティブに登録された患者を対象としたコホート研究である。Multimorbidityのパターンを特定するために潜在クラス分析を用いた。主要アウトカムは、1年以内の全死因死亡またはHF入院の複合と定義した。QoLの違いを評価するために、カンザスシティ心筋症質問票を用いた。我々は5つの異なるMultimorbidity patternを同定した。高齢者/心房細動（AF）（N = 1,048；最高齢でAFが多い）、代謝性（N = 1,129；肥満、糖尿病、高血圧）、若年者（N = 1,759；最年少で併存率が低い、非虚血性病因）、虚血性（N = 1,261。虚血性病因）、および痩せ型糖尿病患者（N = 1,283；糖尿病、高血圧、肥満の有病率が低い、慢性腎臓病の有病率が高い）。痩せ型糖尿病群の患者はQoLが最も悪く、HFの徴候や症状がより重篤で、1年以内の主要複合転帰の発生率が最も高かった（29％対若年群11％）（すべてのp値は0.001未満）。交絡因子（人口統計学、ニューヨーク心臓協会クラス、薬物療法）を調整すると、痩せ型糖尿病患者（ハザード比[HR] 1.79、95％CI 1.46-2.22）、高齢/AF（HR 1.57、95％CI 1.26-1.96）、虚血患者（HR 1.51、95％CI 1.22-1.88）、代謝患者（HR 1.28、95％CI 1.02-1.60）群では、若年者群に比べて主要複合転帰の発生率が高かった。潜在的な制限事項としては、部位選択および参加バイアスがある。
結論
アジア人のHF患者では、併存疾患は5つの異なるパターンに分類され、それぞれが患者のQoLと健康状態に異なる影響を与えていた。これらのデータは、HF患者におけるMultimorbidityの研究の重要性を強調し、HF患者とMultimorbidityの表現型をより包括的に把握する必要性を示している。
試験登録
ClinicalTrials.gov NCT01633398
著者要約
この研究はなぜ行われたのか？
- 心不全患者の間では、Multimorbidity（2以上の合併症）の有病率が増加している。
- Multimorbidityは生存を妨げ、治療を複雑にする可能性がある。
- しかし、これまでの研究では、単一の併存疾患を単独で調査してきた。
研究者らは何をして何を発見したのか？
- 6,480人の心不全患者（心不全で駆出率が温存されていた1,204人）を対象としたプロスペクティブコホート研究において、潜在クラス分析を用いてアジアの11地域の心不全患者におけるMiltimorbidityのパターンを同定した。
- 我々は、高齢者/心房細動（高齢者、心房細動が多い）、代謝性（肥満、糖尿病、高血圧）、若年者（若年者、合併症の有病率が低い）、虚血性（虚血性病因）、痩せ型糖尿病（糖尿病、肥満の有病率が低い）の5つのmultimorbidityグループを同定した。
- Multimorbidityはアジア全域で明確な地理的分布を示し、心臓の構造と機能の変化と関連していた。
- 全体的にみて、除脂肪糖尿病群は心不全による死亡または入院の複合アウトカムとの関連性が最も強かった。
これらの所見は何を意味するのか？
今回の所見は、心不全患者ではMultimorbidyが非常に多く、地理的な分布や有害な転帰と関連していることを示唆している。
これらのデータを組み合わせることで、心不全患者におけるMultimorbidityの重要性が強調され、心不全とMultimorbidityを有する患者の表現型を決定する上で、より包括的なアプローチが必要であることが示された。
序章
個人の中に2つ以上の慢性的な病状が存在することを意味するMultimorbidityは、心不全（HF）患者に非常に多く見られる。実際、世界的に人口の高齢化が進む中で、加齢に関連したMultimorbidityの患者は例外ではなく、むしろ標準になりつつある。特に、世界で最も急速に高齢化が進んでいるアジアではその傾向が強く、心不全患者の約3分の2が複合疾患を有していることが明らかになっている。併存疾患とその治療法は、HF患者の診断、治療、転帰を複雑にし、患者の治療に対する嗜好に影響を与え、患者の転帰に悪影響を及ぼす可能性がある。
現在、HF症候群では、駆出率低下型（HFrEF）と駆出率温存型（HFpEF）を区別している。初期のHF試験では、左室駆出率（LVEF）が低下していることを基準にHFを定義していたが、HFrEFで生存率の改善を示した大規模試験（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系遮断薬など）では、後にHFpEFと同様の試験で転帰の改善が認められなかったため、HFrEFとHFpEFを区別するようになった。HFrEF患者では収縮期機能障害を伴う左室（LV）偏心リモデリングを示すことが多いのに対し、HFpEF患者ではLVポンプ機能は維持されているが拡張期機能障害が顕著で充填圧が上昇する同心性リモデリングを示すことが多い。これらの違いの根本的な原因はまだ十分に理解されておらず、これらの患者における合併症の負担の違いが関係していると推測されている。
これまでの臨床研究のほとんどは、個々の併存疾患に焦点を当てたものであり、HFにおける併存疾患の負担やパターンについては研究されていない。併存疾患がどのようにクラスタリングしているかを理解し、併存疾患のクラスタリングが患者の転帰に与える影響を理解することは、より良い転帰のためにHFの治療アプローチを個別化するための重要なステップである。
そこで我々は、アジアのHF患者におけるMultimorbidityのパターンと負担、および特定の多幸症パターンと患者のQOL（Quality of Life：生活の質）、心臓リモデリング、および健康アウトカムとの関連を明らかにすることを目指した。我々は、駆出率にかかわらず、特定のMultimorbidityパターンには複合疾患が集中しており、これらの群は患者のQoL、心臓リモデリング、および健康アウトカムに異なる影響を与えるという仮説を立てた。さらに、アジア全域で地域差が存在し、医療資源の配分やアジアの異なる地域の患者に合わせたアプローチを行うための重要な洞察を提供するという仮説を立てた。
方法
試験デザイン、試験集団、設定
本研究は、疫学における観察研究の報告の強化（STROBE）ガイドラインに基づいて報告されている。倫理的承認はすべての施設で関連するヒト倫理委員会から取得した。対象となったすべての患者は書面によるインフォームドコンセントを得ており、本研究はヘルシンキ宣言に定められた医学研究の原則を遵守している。我々は、アジアの心不全における心臓突然死（ASIAN-HF）レジストリに登録された 6,480 人の HF 患者（2012 年 10 月 1 日～2016 年 10 月 6 日）を対象に、共存疾患を調査した。ASIAN-HFレジストリのプロスペクティブ研究デザインは、以前に発表されている。HFrEFにおける心臓突然死と植え込み型除細動器の使用に関連したプロスペクティブ研究のデザインに記載された主要な解析と主要な転帰が発表されています。ASIAN-HFレジストリーからのその後の出版物は、出版憲章に導かれ、出版委員会によって監督されている。
簡単に言えば、ASIAN-HFレジストリーは、11地域（台湾、香港、中国、インド、マレーシア、タイ、シンガポール、インドネシア、フィリピン、日本、韓国）の46の医療センターから集められたアジアのHF患者を対象とした多国籍レジストリーである。ASIAN-HFレジストリーに登録された患者は、あらかじめ設定された除外基準を満たし、参加のためにインフォームドコンセントを書面で提供した登録施設で資格のあるすべての患者であった。登録施設は、慢性HF患者を定期的に管理・フォローしている内科、循環器科、HF専門ユニットを幅広く含むように選択された。ASIAN-HFの登録対象患者は、18歳以上の有症状HF（過去6ヶ月間に少なくとも1回、入院または外来での治療を受けた分解性HFのエピソード）を有する患者とした。重度の弁膜症がHFの原因となっている患者、平均余命が1年未満で生命を脅かす併存疾患を有する患者、または同意を得られない、または得ようとしない患者は除外された。ASIAN-HF登録は当初、HFrEF（LVEFが40％未満）の患者のみを対象としていたが、2013年には、HFpEF（LVEFが50％以上）の患者も対象とするようプロトコルが修正された。HFpEF患者の募集は、資金の都合上、HFrEF患者の募集よりも遅れて開始された。しかし、その遅れはわずか1年（2012年10月1日 vs 2013年9月9日）であり、募集期間の大部分（2016年10月6日まで）では、両タイプのHFの募集が重複していた。バイアスの可能性は排除できないが、この1年という短い期間にHFrEFまたはHFpEF患者の疫学や治療に大きな変化があったとは予想していないが、Multimorbidityの地域的なパターンにバイアスがかかった可能性はある。人口統計学、既往歴、臨床症状、機能状態に関するデータを収集した。プロトコールに従って、患者は標準的な12誘導心電図（ECG）および経胸腔心エコー検査を組み入れ時に受けた。
研究の定義
ASIAN-HFレジストリーにおける併存疾患の定義は以前に述べられている。肥満は、世界保健機関（WHO）によって定義された標準体格指数（BMI）のカットオフ値（≥30kg/m2）に従って定義された。冠動脈疾患（CAD）は、血管造影で証明された有意な冠動脈閉塞の存在、心筋梗塞の既往、または再灌流術の既往と定義された。高血圧とは、高血圧の過去または現在の既往歴および高血圧の治療歴があるものと定義した。糖尿病は糖尿病の（既往の）診断を受けていると定義した。推定糸球体濾過率（eGFR）は、Modification of Diet in Renal Disease Studyの式を用いて算出し、慢性腎臓病（CKD）はeGFR＜60ml/min/1.73m2と定義した。貧血はWHO基準に従って定義した：ヘモグロビン＜13g/dl（男性）、＜12g/dl（女性）とした。心房細動（AF）は、心電図上の病歴または心房細動を有するものと定義した。末梢動脈・静脈疾患（PAVD），脳卒中の既往，慢性閉塞性肺疾患（COPD），消化性潰瘍，腎動脈狭窄症，認知症，肝疾患，がん，うつ病は病歴により同定した．
QoLは、カンザスシティ心筋症質問票（Kansasas City Cardiomyopathy Questionnaire：KCCQ）を用いて測定された。KCCQのスコアは0～100の範囲であり、スコアが高いほどQoLが良好であることを示している。民族は自己申告であった。地域所得レベルは世界銀行の基準に基づいて定義された：低インドネシア、フィリピン、インド、中中国、タイ、マレーシア、高シンガポール、香港、台湾、韓国、日本。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEis）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、利尿薬を含む治療クラス別の薬剤を同定した。薬物使用はベースライン時に把握された。
アウトカム
本研究の主要アウトカムは、1年以内の全死因死亡またはHF入院であった。全患者で5,875例（90.7％）のアウトカムデータが得られたが、605例（9.3％）は追跡調査から失われた。追跡期間が1年未満の患者は、最後の既知の受診日で打ち切られた。アウトカムは独立した委員会によって裁定された。副次的転帰は、全死因死亡単独とHF単独の入院であった。すべてのデータは電子データベースにプロスペクティブに収集され、登録簿の運営とデータ管理はQuintiles Outcomesが学術執行委員会によって任命された契約研究機関として担当した。
心エコー検査
心エコーデータの収集と処理については以前に述べた。国際的に認められたガイドラインに従って、各施設で心エコー検査を実施した左室駆出分画, 左室径, 左房径，左室拡張能，心拍出量を測定した。国立大学医療システムの心臓血管イメージングコアラボ（Cardiovascular Imaging Core Laboratory）、シンガポールは、監督とイメージングプロトコルのガイドラインだけでなく、心エコーグラムの品質保証を提供した。解釈された結果の正確性と再現性は、国際的なガイドラインに従ってコアラボが提供する一貫したトレーニングと体系的な分析プロセスによって確保された。さらなる計算のために、LVMを直線的な寸法から計算し、体表面積（BSA）と同様に身長2.7を指標とした [22]。相対壁厚（RWT）は、（2×拡張期後壁厚）／拡張期LV内径の式によって計算された。左室肥大（LVH）は、男性ではBSA>115g/m2、女性では>95g/m2を指標としたLVMとして決定された。正常な心臓形状とは、LVHがなく、RWT≦0.42と定義された。異常な心臓形状（心臓リモデリング）は、同心性リモデリング（LVHなし、RWT＞0.42）、同心肥大（LVH、RWT＞0.42）、または偏心肥大（LVH、RWT≦0.42）に分類された。左心房サイズはBSAを指標とした。
統計解析
R統計パッケージのpoLCAパッケージを使用して潜在クラス分析（LCA）を実施し、併存疾患のパターンを持つ患者のグループを同定した。簡単に言えば、心房細動、CAD、脳卒中、CKD、肥満、高血圧、COPD、消化性潰瘍、腎動脈狭窄症、がん、肝臓病、認知症、貧血、うつ病、糖尿病、およびPAVDを含む併存疾患の包括的なリストを分析して、個々の患者のグループメンバーを同定した。最尤推定を使用して、2～10の範囲の多疾患タイプに基づいて患者グループを同定した。最適なグループ数は、ベイズ情報基準（BIC）の最初の最小値を用いて同定した。BICは最も分かりやすいモデル選択を提供するために提案されており、LCAでは推奨されている。共変量が欠落しているケースは、このプロセスで削除された。この研究では、最適なクラス数は5であった（S2表）。次に、ベイズアプローチを用いて、患者の個々のクラスメンバーシップを導出した。最適なクラスタ数を決定した後、部分確率を10回の複製で平均化した。次に、これらの部分確率を使用して、S3表に記載されている確率を使用してベイズ的に各グループのメンバーシップを計算した。各変数に対応する各確率を乗算することにより、グループに属する患者の確率が決定された。最終的なグループ選択は、グループに属する患者の最も高い確率に基づいた。ベースラインの心エコー特性およびKCCQドメインスコアは、グループのメンバーシップに応じて層別化され、平均値および標準偏差、中央値およびIQR、または適切な数値およびパーセンテージとして提示されている。中高年者コホート全体の多病量群間の差は、1元分散分析（ANOVA）、Kruskal-Wallis検定、またはχ2検定（必要に応じて）を用いて検定した。表中の多重検定については、Benjamini-Hochberg補正を用いて、偽発見率0.05で補正した。さらに、グループメンバーシップとHFタイプ（HFrEFまたはHFpEF）との間の相互作用を検定し、有意な相互作用が認められた場合にはHFタイプ別に層別化した。ロジスティック回帰では、若年層を参考にした。ロジスティック回帰では、年齢、性別、入院・外来登録、民族性、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスをさらに補正した。グループのメンバーシップで層別化したKaplan-Meier曲線を示し、生存率の対数順位検定を用いてグループ間の差を検定した。多変量Cox回帰分析を用いて、若年層を参考にして、全死因死亡率と1年以内のHF関連入院における多疾患群間の差を検定した。臨床的考慮に基づいて選択された交絡因子を段階的に補正した。モデル1では年齢と性を補正した。モデル2では、モデル1に含まれる変数、地理的ゾーン、HFの過去の入院歴（はい/いいえ）、NYHAクラス、およびHFFrEF対HFpEFで補正した。モデル3では、モデル2の全変数とベースライン時のACEis/ARB、β遮断薬、MRA、利尿薬の使用量で補正した。HFの入院のみを解析する際には、競合リスクとして全死因死亡を用いた。
本研究を実施する前に、我々はLCAを計画し、主要な複合アウトカムである複合疾患群間の違い、臨床的特徴と心エコーパラメータの違い、および複合疾患群の地域分布に関する解析を行った。査読過程での推奨事項に基づき、我々は2つのゾーン間の単一民族（中国人）内での多病率グループ間の違いを調査するために、追加の感度解析を行った。北東アジア（韓国、日本、台湾、香港、中国）と東南アジア（タイ、マレーシア、フィリピン、インドネシア、シンガポール）の2つのゾーンで、単一民族（中国人）内での多病症群間の違いを調査する感度分析を追加した。さらに、ピアレビュープロセスからの勧告に基づいて、全死因死亡率単独とHF単独の入院（全死因死亡率を競合リスクとした）の解析を行った。
すべての検定は2側一致で行われ、0.05未満のp値は統計的に有意と考えられた。統計解析は、STATA 13.0（StataCorp, College Station, TX, US）およびRバージョン3.4を使用して実施した。
結果
LCAで特定された多幸症グループ
患者全体の平均年齢は62歳で、27％が女性であった（表1）。患者は主に中国人（33％）とインド人（30％）の民族であり、大多数の患者はNYHAクラスIIまたはIIIであった。併存疾患数の中央値は3で、81％の患者がHFに加えて2以上の併存疾患を有していた。併存疾患の中では、高血圧（55％）が最も多く、次いでCAD（46％）、CKD（45％）となった。
コホート全体では、比較的同規模の5つの複合疾患群（N = 1,048-1,759）が同定され、それぞれ異なる複合疾患の組み合わせで特徴づけられた：高齢/AF、代謝性、若年性、虚血性、痩せ型糖尿病の5つの群であった。
高齢者/AF群の患者は、最高齢（平均年齢68.2歳）で、心房細動（67.6％）と脳卒中（19.8％）の有病率が最も高く、CKD（63.6％）の有病率が比較的高かった。また、中国人、日本人、韓国人の民族性と高所得地域の出身者である可能性が高かった。
メタボリック群の患者は、平均BMI（29kg/m2）と肥満の有病率が最も高く（45.1％）、高血圧（87.8％）と糖尿病（63.5％）の有病率が高かった。これらの患者は比較的若年層（平均年齢59.1歳）であり、マレー系の民族であることが多く、ACEis/ARBを服用していることが多かった。
若年群の患者は最も若く（平均年齢55.6歳）、すべての併存疾患の割合が例外的に低く、非虚血性のHF（77.8％）の有病率が高かった。これらの患者は主にインドまたは中国系の民族であり、低所得地域出身であり、MRAによる治療を受ける可能性が最も高かった。これらの患者では、併存疾患の絶対数が最も少なかった（0、IQR 0,1）。
虚血性群の患者は中間年齢（平均年齢62.4歳）であり、他の群と比較して男性の割合が最も高かった（83％）。全体的に、これらの患者はインド人が多く、虚血性のHF（71％）を病因とする患者であり、糖尿病の有病率は若年者群に比べて低く（43％）、しかしながらCAD（88％；すべての比較においてp＜0.001）と貧血の有病率が高かった（69％）。
痩せ型糖尿病患者群は、肥満の有病率が低い（22％）にもかかわらず、糖尿病の有病率が著しく高い（97％）中等度の年齢（平均年齢66.1歳）の患者で構成されていた。また、高血圧（95％）、CKD（89％）、貧血（78.5％）、CAD（76％）の有病率も高かった。これらの患者はマレー系民族であり、高所得地域の出身者が多かった（60％）。また、これらの患者は最も病状の悪い患者であり、HFの徴候や症状が最も悪く、HFのために頻繁に入院していた（69％）。これらの患者は、併存疾患の絶対数が最も多かった（5、IQR 5、6）。
痩せ型糖尿病患者群ではQoLが最も悪かったが、若年群ではQoLが最も高かった（表2）。同様に、総症状と社会的制限の領域では、痩せ型糖尿病群は若年群に比べてQoLが低かった。
地域別のMultimorbidityパターンの分布
地域別のMultimorbidityパターンMultimorbidityパターンの分布を図1にまとめた。中国とタイでは、若年層が最も多かった（図2A）。香港では、糖尿病患者の大半が痩せ型群と高齢者/AF群に属していた。インドとインドネシアでは、若年群と虚血群に属する患者が多かった。日本と韓国の患者は、高齢/AF群と若年群に属することが多かった。全体的にシンガポールとマレーシアの患者は、痩せ型糖尿病群と代謝型糖尿病群のいずれかに属していた。フィリピンと台湾の患者はメタボリック群に属することが多かった。
2つの異なるゾーン（東南アジアと北東アジア）で単一民族（中国人）に限定した感度試験を行ったところ、各ゾーンで同じ表現型グループが出現し、各グループ内で類似した特徴を持つことがわかった。このことは、表現型グループが単に包含基準の民族的または地域的な違いによるものではなく、根底にある生物学的な違いを表している可能性を示唆している。
中高年期のタイプ別にみた多疾患群の分布
HFrEFの相対有病率は虚血群と若年群で高く、高齢/AF群、メタボリック群、痩せ型糖尿病群ではHFpEFの相対有病率が高かった（図2B）。年齢、性別、入院・外来登録、民族、NYHAクラスで調整すると、メタボリック群ではHFpEFを発症する可能性が高く、虚血群ではHFrEFを発症する可能性が高かった。
Multimorbidityパターン別の心臓構造と機能の違い
全体的に、メタボリック群と痩せ型糖尿病群では同心性肥大の割合が最も高く、若年群では偏心性肥大の割合が最も高かった（図3A）。年齢、性別、入院対外来、民族、NYHAクラス、HFrEF対HFpEFで補正すると、虚血群（オッズ比[OR] 0.73、95％CI 0.61-0.87）と除脂肪型糖尿病群（OR 0.71、95％CI 0.59-0.85）では、若年群に比べてLVHが少なかった。若年群とは対照的に、高齢者/AF群（OR 1.91、95％CI 1.52～2.40）、メタボ群（OR 2.46、95％CI 1.98～3.06）、痩せ型糖尿病群（OR 2.59、95％CI 2.09～3.21）では、多変量補正後の同心リモデリングが多かった。
Multimorbidity群とHFタイプ（HFrEFまたはHFpEF）で層別化した心エコーデータを表3および4に示す。多病量群がHFrEFとHFpEF患者の心臓形状に異なる影響を与えるかどうかを検討するために、Multimorbidity群とHFタイプ（HFrEFまたはHFpEF）との相互作用を調べた。その結果、同心リモデリング（P = 0.001）とLVH（P = 0.011）の両方において、Multimorbidity群とHFタイプの間に有意な相互作用が認められた。HFrEFでは、メタボリック群（OR 2.53、95％CI 1.84-3.47）と痩せ型糖尿病群（OR 2.39、95％CI 1.72-3.33）は、年齢、性、入院対外来登録、民族性、NYHAクラスを調整した後、若年者群と比較して同心リモデリングを有する可能性が高かった。虚血群は若年群に比べてLVHを有する可能性が低かった（OR 0.65、95％CI 0.53-0.78）。HFrEFでは、若年者群が最も偏心肥大の有病率が高く、次いで高齢者/AF群であった。HFpEFでは、痩せ型糖尿病患者群が最も同心性リモデリングの割合が高かった（図3B、3C）。
Multimorbidityパターン別のアウトカム
コホート全体では、1,125人（19.2％）の患者が1年以内に全死因死亡またはHFによる入院を経験した。副次的転帰については、564例（9.6％）が死亡し、679例（11.6％）が1年以内に入院した。
一次複合転帰については、Multimorbidityパターン間で明らかな差が認められた（P＜0.001；図4）。特に、1年以内の複合アウトカム（HF入院または死亡）のイベントの割合は、痩せ型糖尿病群が最も高く（29％）、若年群が最も低かった（11％）。モデル3では、痩せ型糖尿病患者群は若年者群と比較して、複合転帰のイベントの割合が最も高かった（ハザード比[HR]1.79、95％CI 1.46-2.22）（表5）。同様に、高齢/AF群（HR 1.57、95％CI 1.26～1.96）、代謝群（HR 1.28、95％CI 1.02～1.60）、虚血群（HR 1.52、95％CI 1.22～1.88）は、若年群と比較して複合転帰の発生率が高かった。収縮期機能（LVEF）、拡張期機能（E/e′）、心臓形状をグループ間で調整した後も、生存率の差は残った。併存疾患数を補正した後も、Multimorbidity群の予測力は維持された；ここでは特に虚血群が複合転帰の高い割合と関連していた（HR 1.47、95％CI 1.08-1.99）。死亡率のみを調査した場合、高齢者/AF群は1年以内に死亡するハザードが最も高かった（HR 1.71、95％CI 1.26-2.32）。HFの入院については、痩せ型糖尿病群が最も高いハザードを有していた（HR 1.99、95％CI 1.52-2.60）。
HFの種類（HFrEFまたはHFpEF）は、Multimorbidity群と主要複合転帰との関連を修飾した（Pinteraction = 0.008）。その結果、HFpEFでは、年齢、性、地理的地域、HFのための入院歴、およびNYHAクラスで調整した場合、若年群と比較して、低体重の糖尿病患者群のみが主要複合転帰の高い割合と関連した（HR 2.57、95％CI 1.19-5.59）。
議論
私たちの知る限りでは、本研究はアジアのHF患者のMultimorbidityパターンに関する初めての多国籍プロスペクティブデータを提供するものである。その結果、いくつかの興味深い結果が得られた。第一に、アジアのHF患者では、単独で発生するのではなく、併存疾患が自然にクラスター化しており、高齢/AF、代謝性、若年性、虚血性、除脂肪型糖尿病の5つのパターンに分類されていた。第二に、Multimorbidityの異なるパターンは、心臓リモデリングの異なるパターンと関連していた。第三に、アジア全域での多幸症群の分布には顕著な地理的差異が観察された。第四に、そして最も重要なことは、Multimorbidityのグループは主要な複合アウトカムである全死因死亡率とHF関連入院との関連性が異なっていたことである。これらのデータは、HF患者におけるMultimorbidityの重要性を明らかにし、HFの病態生理におけるMultimorbidityの役割についての理解を深め、HF患者に合わせたアプローチへの道を開くものである。
これまでの研究では、クラスター解析を用いてHFのサブグループを同定している 。Ahmadらは、HF-ACTION試験において、HFFrEF患者の臨床的表現型を同定するためにクラスター解析を初めて適用したと報告している。著者らは、心電図データ、バイオマーカー（NT-proBNP）、HFの徴候や症状などの臨床的特徴に基づいて、BMIの高い若年者群、合併症の多い高齢者群、虚血性心筋症群、非虚血性心筋症群の4つのグループを同定した。しかし、この研究はHFrEF患者のみを対象としており、虚血性心筋症を有する白人男性を主な対象とした単一の臨床試験の患者のみを対象としていた。同様の研究はHFpEF患者のみで実施されており、同様のサブグループ所見が得られている。これらの先行研究では、選択された変数に基づいて、主にHFの重症度に基づいて患者を分類しており、生存率の差は主に年齢とNT-proBNPの違いによって引き起こされていると推測されている。Leeらによる別の研究では、米国全国のデータベースのICDコードを用いて、入院したHF患者の併存疾患プロファイルを調査した。著者らは、糖尿病と肥満の割合が高い生活習慣プロファイル、腎疾患と高血圧の割合が高い腎プロファイル、神経血管プロファイル（高血圧＋脳血管疾患）、共通群（高血圧の割合が高い）を発見した。米国では、高血圧患者（共通群）の割合が最も高く（47％）、腎疾患患者の割合が2番目に高く（30％）、次いで生活習慣病患者（20％）、神経血管障害患者（4％）となっていた。この研究はNationwide Inpatient Sample（NIS）データベースのデータに依存しており、収集されたデータの質と詳細さによって調査の深さが制限されていた。
我々の研究では、HFrEFおよびHFpEF患者を対象としたアジアの大規模で特徴のある多国籍コホートにおいて、多病量体のパターン、心エコー図的相関、QoL、死亡率、およびHFの入院との関連性に関するデータを提供することで、先行文献を拡張した。我々は、痩せ型糖尿病患者群などアジア特有の新規のMultimorbidityパターンを発見した。本研究で最も注目すべきは、東南アジア（特にマレーシアとシンガポール）での痩せ型糖尿病患者群の顕著な存在であった。この地域で肥満が増加していることを考えると、これは驚くべきことであった。東南アジアには6億人を超える人口が急速に増加しており、現在HFを呈する成人の世代の中で、「パンデミックの後退の時代」から「変性疾患や人為的疾患の時代」、そして現在は「脳血管死亡率の低下、高齢化、生活習慣の変化、再来疾患の時代」へと、疫学的に急速に移行していることが注目されている。倹約遺伝子仮説は、あからさまな肥満がないにもかかわらず、 HFの危険因子としての糖尿病の割合が非常に高いことを説明する可能性がある。実際、これまでの研究では、アジア人の糖尿病の有病率は白人よりもはるかに高く、糖尿病は平均的にBMIがはるかに低い状態で発症することが示されている。さらに、糖尿病は、アジア人のHF患者では白人のHF患者よりも死亡率や入院率が高いことと関連している。ここでは、アジアのHF患者では、低体重の糖尿病表現型が主要複合転帰の最も高い割合と関連しており、若年者群に比べて2倍以上のHFによる死亡または入院の割合が高いことを示した。これは、これらの患者ではCKDの割合が高く、これが死亡率と入院の強い決定要因となっていることに起因している可能性がある。注目すべきは、痩せ型糖尿病患者は肥満型糖尿病患者と比較して、主要な複合転帰の発生率が高かったことである。
アジアでは、政府の医療費、国民皆保険の利用可能性、民間医療費への依存度など、ヘルスケアの地形が大きく異なり、このことが地域間のケアの格差の一因となっている可能性がある。例えば、我々は以前に、我々のコホートの対象患者における植え込み型心臓除細動器の利用率には大きなばらつきがあり、そのばらつきは、ポケットからの医療費と政府の医療費総額の地理的なばらつきと関連していることを示した。これらの要因が、Multimorbidityの表現型の地域差、および全死亡率とHFの入院の差にどの程度寄与しているかについては、さらなる研究が必要である。遺伝的背景は民族によって決定される可能性があることを考えると、異なる民族における特定のMultimorbidity群の優勢性の根底にある遺伝的要因を明らかにするためには、今後の研究が必要である。
併存疾患は、HFにおける心臓の構造的・機能的変化の特定のパターンと関連している 。これまでの研究では、CKD、糖尿病、肥満などの単一の併存疾患が、HF患者と一般集団の両方で心臓の構造と機能に影響を与えることが示されている。さらに、併存疾患の負担（数）が大きいほど、心臓の力学的指標と関連があることが示されている。しかし、先行研究では、特定の併存疾患の組み合わせの累積的影響は検討されていない。我々の研究では、プロトコールによる標準化された心エコー検査を用いたプロスペクティブなデザインにより、患者群の異なる臨床行動の原因となる可能性のある心臓の構造的および機能的変化を詳細に調べることが可能となった。メタボリック群とHFpEF、虚血群とHFrEFの間には予想されていた関連性が認められた。さらに驚くべきことに、痩せ型糖尿病患者群はHFpEFにおいて同心リモデリング、LVH、拡張機能障害の最大の程度と関連しており、肥満の糖尿病代謝群よりもさらに関連性が高いことから、痩せ型糖尿病患者群で見られる主要な複合転帰の割合が高いことを説明する可能性がある。重要なことは、体重増加自体の交絡する影響とは別に、心代謝障害が心機能障害の主要な要因であることを臨床的に証明していることであり、最近のHFにおける心代謝経路を標的とした薬剤の開発を支持していることである。実際、我々のデータは、欧米の集団における治療戦略としての体重減少とは対照的に、これらの心代謝系薬剤が特定のアジアの集団に特異的に適用される可能性を示唆している。驚くべきことに、若年層では偏心肥大の有病率が最も高く、HFrEFでは虚血群よりもさらに高く、若年層では相対的に若く、併存疾患の有病率が著しく低いにもかかわらず、その関連性が認められた。
我々の知見は、アジアの様々な地域におけるHF患者の臨床サーベイランスと管理、およびHFの国際的な臨床試験の設計に意味を持つ。本研究は、HF患者の併存疾患が、死亡率や入院に影響を与える多疾患群に分類されていることを示している。今後の研究では、併存疾患の組み合わせを考慮に入れることで、生存率や入院までの期間に基づいた個別化された患者ケアの意思決定が可能になると考えられる。さらに、東南アジアの糖尿病患者は、たとえ肥満がなくても、HFpEFのサーベイランスが必要であり、HFpEFを対象とした試験では、この地域の除脂肪型糖尿病患者を含めることで、その集団をより豊かなものにすることができる。
強さと限界
我々は、医療制度の発展段階が異なる11の地域にまたがる広大な地域にまたがるプロスペクティブな レジストリにおいて、施設の選択や患者の参加意欲にバイアスがかかる可能性があることを認識している。ASIAN-HFレジストリーにおける施設の選択は、地域の規模、地域内での施設の地理的位置、サービスを提供する患者数、HF患者数、心エコーの専門知識の有無に基づいて行われた。スクリーニングの記録は奨励されたが、すべての施設から入手できるわけではなかった。それにもかかわらず、各地域特有の言語翻訳、現場での治験責任医師のトレーニング、定期的なモニタリング（対面と遠隔の両方）、集中的なデータベース管理など、プロトコルの遵守と標準化を確実にするためにあらゆる努力がなされた。ASIAN-HFレジストリーの代表性については、以前に議論されている。アジアのHF患者に関する多国間のデータは少ない。そのため、単施設研究やアジアの数カ国の研究との比較しか頼ることができません。これまでの結果から、ASIAN-HFレジストリーの患者のデータは、アジアの単一国からの先行報告と一致していることが示されている 。このことは、ASIAN-HF登録に登録されている患者は、この地域のHF患者の代表的なものであることを示唆している。我々のコホートはプロスペクティブに登録され、追跡調査されたものであるが、ベースライン時に有病率の高いHF症例とその危険因子が含まれており、生存率の偏りや逆因果関係の可能性がある。例えば、主要複合転帰のリスクが最も高かったのは、痩せ型糖尿病患者群であったという事実は、これらの患者が虚弱体質であったか、あるいは含まれるまでの数ヵ月間に体重が減少していたためである可能性がある。注目すべきは、NYHAクラスで測定されたベースラインのHFの重症度は虚血性群と代謝性群で同程度であったことである。それにもかかわらず、生存解析において潜在的な交絡因子を補正するためにあらゆる努力が払われているが、測定されていないいくつかの因子が群間の生存差に影響を与えている可能性がある。本研究の特に優れた点は、プロスペクティブなデザイン、統一された包括的なデータ収集、詳細な心エコー画像の特徴付け、およびアウトカムの独立した判定を伴う緊密な追跡調査である。また、最新の統計的手法を用いた。LCAは仮説を導き出すものであり、HF患者の多病変プロファイルに対する新たな洞察を提供してくれる可能性を秘めている。
結論
アジア人のHF患者における多項目疾患のパターンに関する初めてのプロスペクティブな多国間データでは、高齢者/AF、メタボリック、若年者、虚血性、痩せ型糖尿病の5つのグループに共存することが明らかになった。Multimorbidityパターンの違いは心臓リモデリングの異なるパターンと関連しており、主要な複合転帰である全死因死亡とHFによる入院、副次的な転帰である全死因死亡とHFによる入院の両方との関連性が異なることが明らかになった。アジアにおける多疾患群の分布には、地理的な違いが顕著に見られた。これらのデータは、HF患者におけるMultimorbidityの重要性と、HFとMultimorbidityの患者の表現型を決定する上でのより包括的なアプローチの必要性を強調している。
