Muscle, Bone, and Fat Crosstalk: the Biological Role of Myokines, Osteokines, and Adipokines
Curr Osteoporos Rep . 2020 Aug;18(4):388-400.
Ben Kirk, Jack Feehan, Giovanni Lombardi, Gustavo Duque
PMID: 32529456
3日連続オステオサルコペニアになっています。
家庭医療ブログと銘打っていますが，家庭医療の論文に限らず，実臨床に役立ちそうだけど，たぶんほとんどの人が知らない概念を紹介するという趣旨なので，ぜひ紹介させてください。
さっそくの余談
松本謙太郎先生から教えてもらった概念ですが，新しい概念をわかりやすく解説するタイプをIT業界の用語でエバンジェリストというようです。
エバンジェリストとは、最新のテクノロジーを大衆に分かりやすく解説したり、啓蒙する役割です。エバンジェリストの活動に注目するようになった企業も増加傾向にあり、ポストを新設し、適した人材を配置する企業も見られるようになってきました。
例えば，アップル社では1984年に、パソコンの自宅使用の必要性を説いたり、競合他社との優位性を示す宣伝活動をする必要がありました。そこで、テクニカルエバンジェリストのポストを設置し、新しい商品や習慣の導入を大衆に働きかける専門家としての役割を担わせました。
同じように、マイクロソフト社もテクニカルエバンジェリストのポストを設置します。これらをきかっけに、「エバンジェリスト」という職種が一気に認知されるようになりました。
エバンジェリストと聞くと，私の世代は新世紀エヴァンゲリオンが浮かびますが
これはキリスト教における伝道師（evangelist）から来ています。
ドイツの神学者であるルターは、イエスの教えに回帰することを説く自らをエバァンゲリスト（福音主義者）と呼びました。
この言葉は現代のIT業界においては「ITの技術的話題を社内外に広く解りやすく布教する」という意味に置き換えられて認識されているようです。
IT業界は急速な進化を遂げています。あまりの進化の速さによって、ビジネスシーンでは難解なITの技術的話題や進歩の過程を交渉相手にわかりやすく伝える必要性が求められるようになってきました。
エバンジェリストは、ITの技術的な内容を的確に分かりやすく説明し、理解してもらうことをミッションとしています。
エバンジェリストの活動は、難解なテーマを解読し説明することで、新しいビジネスチャンスを生み出す原動力になっているのです。
（引用ここまで）
これは医療にも言えるような気がします。最新の概念を皆さんに広くお伝えして，そこから生まれる化学反応を期待するのが，患者さんに早く還元される方法なのかなと思います。
新規性の高い研究をする人がいなければそもそも紹介できるものがないので，研究も重要な仕事ですが，それを皆さんに紹介して新たな情報の広がりを生み出すという役割も大事な役割だと思います。
そして，その媒体は，SNSやブログ，YouTubeなどのソーシャルメディアが適しているように思います。
エバンジェリストのターゲットは、いわゆる不特定多数の人々であり，技術的話題を欲している場所に行って1回から数回のセミナーの開催を繰り返すことで、業界全体の話題や課題などを多くの人たちから集められるという方法をとっています。
もちろんその方法は伝われば何でも良いわけで，ブログという媒体はパソコンからでもスマホからでもどこからでもアクセスできるという意味では良い方法かなと思います。
ここで重要なのはエバンジェリストは「相手に伝え、相手を動かすこと」を目的としている点です。エバンジェリストは自分の話を聞いた相手が何らかのリアクションを起こすように促さなければならず，それによる新たな活動を促せればエバンジェリスト的には合格なのです。
エバンジェリストとして活躍されているマイクロソフトの西脇資哲さんの動画も面白いです。
日本マイクロソフト西脇資哲氏プロデュース学生エバンジェリスト養成講座
本もありますので，興味のある方はご覧ください。
ということで先日のAntaaのマルモと誤嚥性肺炎の講演なんかもエバンジェリスト的にはMultimorbidityを知らない方がこの概念を知って，自分の診療に役立てようと思っていただけたり，この概念で研究してみようと思っていただければ大変嬉しいです。
Antaa スライドが埋め込み可能ということで早速埋め込んでみます。
ブログのサイドバーにも埋め込んでみましたので，興味のある方はぜひご覧ください。
余談の余談ですが，引用元のカオナビという会社には高校の同級生が関わっていて注目している会社です。
余談の殆どを引用させていただきましたので，結局はエバンジェリストの布教をするエバンジェリストのような記事でした。ありがとうございました。
じゃなくて，オステオサルコペニアの論文紹介でした。
ここからが本題です。
この論文は，前回のブログで本当は読みたかったけど，有料で読めないので諦めていた論文です。
Twitterでこの著者のBen Kirk先生をフォローしたら，フォローバックしていただけました。(フォローされています，に注目)
University of Melbourne の Australian Institute for Musculoskeletal Science(AIMSS)でリサーチフェローをされていて，オステオサルコペニアの論文を沢山発表されている先生です。
思わず「あなたの論文をブログで紹介したら，日本で1300人の人に見てもらえました」とメールを送ったところ，まさにエバンジェリストとしての評価を頂いた経緯があります。
そして発信をしていると良いことはあるもので
心優しきお方からこの論文もpdfでいただけたという流れで，この論文が読めるわけです。ありがとうございました。
抄録
レビューの目的
骨格筋と骨は解剖学的にも生理学的にも連結されており、人間の運動や代謝において重要な役割を果たしている。歴史的には、筋肉と骨の結合は、筋肉に加えられた機械的な力が骨形成を開始するために骨格に伝達されるというメカノトランスダクションの観点から捉えられてきた。しかし、これらの器官は、筋細胞由来のサイトカインであるミオカインと骨細胞由来のオステオカインによって調整された内分泌系を介しても伝達されます。この生化学的クロストークの第三のプレーヤーは、脂肪組織とアディポカイン（脂肪細胞由来）の分泌である。このレビューでは、筋代謝と骨代謝に対するミオカインとオステオカインの双方向の効果と、これらの分泌器官へのアディポカインの影響について議論する。最近の知見 IL6、イリシン、IGF-1、BDNF、ミオスタチン、FGF2 などのミオカインは骨に対して同化・異化作用を示し、オステオカルシンは筋肉の同化・異化を誘導することが明らかになっている。レプチン、レジスチン、アディポネクチン、TNFα（脂肪組織から放出される）などのアディポカインもまた、筋肉と骨の代謝を調節することができる。反対に、運動を介した脂肪分解性ミオカイン（IL6、イリシン、LIF）の放出は、脂肪細胞の褐変を促進することにより、熱発育を刺激する。
筋・骨・脂肪の代謝を調節するミオカイン、オステオカイン、アディポカインは、内分泌系と同様に局所的に自己分泌・副分泌作用を発揮する。加齢に伴う身体活動の低下やエネルギー摂取量の増加は、脂肪細胞の肥大化と免疫細胞（マクロファージ）のリクルートを引き起こします。これにより、炎症性のアディポカインが放出され、慢性低悪性度炎症（LGI）が誘発され、いくつかの疾患の病理学的要因となります。しかし、運動による生理活性サイトカインの刺激は、筋-骨-脂肪クロストークを介して、筋肉の同化、骨形成、ミトコンドリアの生合成、グルコース利用、脂肪酸酸化を増加させ、慢性的な低悪性度炎症を抑制する。
キーワード 筋 . 骨. 脂肪 . ミオカイン . オステオカイン . アディポカイン . オステオサルコペニア
はじめに
主に筋肉と骨で構成される筋骨格系は、全身の質量のかなりの部分（健康な成人の～55％）を占めており、人間の運動と代謝の健康において基本的な役割を果たしている。骨（骨格を支える）と筋肉（収縮性タンパク質（サルコメア）を介して運動を可能にする）の生物学的機械的役割のように、両組織はまた、栄養素やその他の基質の利用、分配、および送達を介して全身のメタボリズムを制御している。例えば、骨はカルシウム/リン酸、中胚葉幹細胞（MSC）の産生、造血のための最大の貯蔵場所を提供しているが、筋肉はグルコースの廃棄、アミノ酸の貯蔵のための最大の貯蔵場所であり、基礎代謝率の主要な貢献者である。
筋肉と骨の恒常性の維持は、内因性（ホルモン、炎症）因子と外因性（物理的負荷、栄養）因子に依存しており、これらの因子は相乗的に作用してその構造と機能を調節している。骨のターンオーバーは、骨形成と吸収の結合によって調節されており、前者は生化学的刺激に応答して新しい細胞外基質を堆積させるMSC由来の骨芽細胞によって媒介され、後者は運動不足、不使用、または外傷・傷害の状態によって生成された質の悪い骨を除去する単球由来の破骨細胞によって促進されている。一方、筋肉のタンパク質代謝は、タンパク質合成と分解の間の正味のバランスによって支配されている（すなわち、分解が合成を上回ると異化が起こり、その逆も起こる）。同化刺激（すなわち、物理的負荷および/またはタンパク質由来のアミノ酸）の存在下では、筋芽細胞の筋チューブ/筋線維への増殖および分化を可能にする筋形成が行われる。健康な成人では、筋タンパク質のターンオーバーは1日あたり1～2％で起こるが、骨のターンオーバーが増加した割合で起こる（皮質骨は1年あたり5％、海綿骨は1年あたり25％）。人生の4～5十年の間に筋肉と骨の構造と機能がゆっくりと低下し（骨密度（～1～1.5％/年）、筋肉量（～1.5～2％/年）、筋力（～2.5～3％/年））、80歳までに筋肉量（～30％）、筋力（～50％）、骨密度（30～50％）の大幅な低下につながる可能性がある。
ホルモン因子、特にエストロゲン、テストステロン（男性の場合）、副甲状腺ホルモン（PTH）、レプチン、成長ホルモン、およびその構成因子であるインスリン様成長因子-1（IGF-1）は、早期の筋肉および骨の蓄積、中年期の維持、および晩年のこれらの組織の保存に役割を果たしている。栄養因子、特に食事性タンパク質、ビタミンD、カルシウムは骨代謝を調節し、タンパク質（および場合によってはビタミンD）は、同化シグナル伝達（すなわち、IGF-1、mTOR経路）および異化システムのダウンレギュレーション（すなわち、ユビキチンプロテアソーム経路）を活性化する。疫学的データは、タンパク質の食事摂取量が多いほど骨密度と相関があり、タンパク質とビタミンDの両方が除脂肪量、強度、および機能の向上と関連していることを実証することで、これらの知見を支持している。最後に、ゲノムワイドな関連性は、遺伝的因子がピーク骨密度および除脂肪体重の予測因子であることを示しており、ミオスタチンおよびビタミンD受容体を調節する遺伝子の一塩基多型は筋肉および骨の損失と関連していることが示されている。
全体的に、加齢はこれらの因子のほとんどに対する血清レベルと細胞応答の変化を誘導する。さらに、脂肪などの他の組織から分泌される因子は、組織変性の誘導因子として重要な役割を果たし始める。ここでは、骨代謝におけるミオカインと筋肉代謝におけるオステオカインの方向性効果、およびこれらの分泌器官に対するアディポカインの影響について議論する。また、我々は加齢や代謝に関連した様々な疾患の発現におけるサイトカインの役割を明らかにし、これらの病態に関連した慢性的な低悪性度の炎症に運動がどのように対処できるかを明らかにしています。
加齢、運動不足、肥満、炎症の影響
筋肉と骨の代謝は緊密に制御されているため、運動不足（加齢／毎日の歩幅短縮）または負荷軽減（長時間のベッドレスト／スペースフライト）に伴うように、骨形成性骨芽細胞／骨吸収性破骨細胞と筋タンパク質の合成／分解の間のあらゆる不均衡は、骨強度およびマイクロアーキテクチャー、筋肉量および機能の低下をもたらし、骨減少症／骨粗鬆症、サルコペニア、および／またはオステオサルコペニアのリスクを増大させる。これら3つの疾患はすべて、高齢者における転倒、骨折、および有害転帰の強い危険因子である。筋力低下は代謝にも影響を与え、わずか2週間の減量は筋タンパク質合成率の著しい低下を誘導し、インスリン抵抗性を高め、糖尿病前の状態から糖尿病状態へと移行する高齢男性を増加させます。骨においても、マイクロアーキテクチャーの低下は幹細胞の枯渇と関連している。このプロセスを悪化させるために、加齢に伴う慢性的なエネルギー過剰（すなわち、食物摂取量の増加および／または身体活動の減少）が一般的になると、脂肪率が上昇し、骨髄および筋線維内に脂質が沈着し、周辺の骨細胞、骨芽細胞、および筋細胞に脂質毒性のある遊離脂肪酸が放出される。悪循環の中で、全身性低悪性度炎症（LGI）が発生し、多くの代謝的結果をもたらす。
生体力学的・生化学的相互作用
筋と骨は構造と機能を維持するために相互に作用する。これは筋タンパク質合成を開始するだけでなく、骨の形成を促進するための高エネル ギー要求のシグナルでもあり、生体力学的相互作用の証拠を提供している。成長ホルモン（GH）、インスリン様成長因子-1（IGF-1）、レプチンなどの全身性因子も筋肥大と骨形成を開始させることができ 、これらの組織も内分泌シグナルを受け取ることができることを実証している。実際、筋肉と骨は双方向性の生化学的シグナルを受信するだけでなく、分泌することができ、その結果、両組織だけでなく全身の代謝にも影響を与えることが認識されている。これらのシグナルは、サイトカインおよび成長様因子、すなわち筋細胞から分泌されるミオカインと骨細胞から分泌されるオステオカインのパネルによって調整されており、これらはいずれも自己分泌、副分泌、および内分泌の効果を発揮することができる。また、脂肪組織（AT）由来のアディポカイン（脂肪細胞から分泌される）は、ミオカインやオステオカインと相互作用して筋肉や骨の代謝を調節しています。
ミオカインと骨代謝
骨代謝に影響を与えるミオカインには、インターロイキン（IL）やミオスタチンなどがあるが、他にも骨代謝に影響を与える因子がいくつかあることが明らかになってきている。インターロイキン（IL）ファミリーのサイトカインは、炎症を促進するメディエーターであり、全身の様々な細胞タイプから分泌されている。いくつかのILがSKMによって分泌されますが、その効果は多岐にわたっており、時には相反することもあります。これらの中で最も重要なものの一つはIL6ですが、筋肉ではIL7とIL15も観察されています。ほとんどのIL6は肝臓で合成され、強い抗炎症性である；しかしながら、運動は大量の筋肉由来のIL6を刺激することが示されており、これは実際には抗炎症性化合物として作用し、グルコースの取り込みと感受性を増加させる。これらの有益な効果にもかかわらず、骨に対するIL6の影響はあまりポジティブではない。全身性の炎症やエストロゲン欠乏と IL6 は、骨芽細胞、破骨細胞、白血球による核内因子κ-Β（RANK）の受容体活性化因子の放出を誘導し、破骨細胞によるそのリガンド（RANKL）の発現を増加させることで破骨細胞形成を促進し、正味の骨吸収効果をもたらす 。筋由来のIL6は、IL6受容体（IL6R）欠損細胞の共培養実験において、骨芽細胞のシグナル伝達を介して骨吸収状態を駆動することが示されている。骨芽細胞と破骨細胞前駆細胞の培養にIL6を添加すると、骨吸収細胞が増加します。しかし、培養中の骨芽細胞がIL6Rを欠いている場合、IL6を添加してもこのような効果は得られない。また、ＩＬ７およびＩＬ８は、炎症反応に強く関連しており、筋肉で発現していることが示されている。IL7は後天性免疫系のメディエーターであり、IL15は自然免疫細胞の強力な増殖因子である。どちらも骨吸収に強い作用を持ち、主にRANKL刺激を介して破骨細胞のシスを増加させ、異化に導く。
ミオスタチンはサイトカインのトランスフォーミング成長因子β（TGFβ）ファミリーのメンバーであり、筋肉量のネガティブな調節因子である。ミオスタチンのレベルの増加は、筋肉の廃用、損傷、およびサルコペニアの状態と相関している 。同様のテーマでは、ミオスタチンは骨のリモデリングに否定的な影響を与え、異化作用のある骨吸収性の状態を引き起こし、オステオクラスの産生を増加させ、骨形成を制限する。この関連性を強化するために、TGFβサイトカインの阻害剤であるフォリスタチンの治療は、2型糖尿病（T2DM）の非経口モデルにおける骨再生の改善につながり、ミオスタチンシグナル伝達経路の抑制は、骨折治癒のためのパルス超音波治療の骨形成促進効果を不十分にしている可能性がある。ミオスタチンは骨のリモデリングに明確な効果を持つが、その根底にあるメカニズムは未だ解明されていない。
は不明である。研究では、骨におけるミオスタチンの効果の潜在的な基礎的メカニズムとして、破骨細胞のシグナル伝達とエクソソーム産生の役割が示唆されている。ミオスタチンは、破骨細胞由来のエクソソームにおける miRNA-218 の発現を抑制することが示されており、また抗同化因子である sclerostin（Sost）、RANKL、Dickkopf Wnt シグナル伝達経路阻害因子 1（DKK1）の産生を増加させることが示されている。 miRNA-218 は Wnt シグナル伝達阻害因子であり、破骨細胞由来のエクソソームは局所的な骨芽細胞による迅速な取り込みを受けるため、骨芽細胞の発生と骨形成を減少させることになる。
ミオスタチンは骨のリモデリングに及ぼす悪影響に関して最も広く研究されているミオカインですが、骨に同化作用を示すミオカイン成長因子は数多く存在します。SKMは、IGF-1、線維芽細胞増殖因子2（FGF2）、21（FGF21）を含む多くの成長因子を押し出します。IGF-1は、主に肝臓で合成され、ほぼすべての体組織で同化作用が十分に文書化されています。IGF-1は、特に運動後のSKMでも発現している。IGF-1は、骨芽細胞の生存と増殖を増加させることで骨の同化を強力に媒介することがよく知られています。FGF2はIGF1と同様に骨に作用するが、FGF2の分泌はエクソサイトーシスではなく、運動や傷害による筋肉細胞膜の破壊によるものであることが示唆されているが、新たな証拠により、FGF2の非典型的な放出方法が同定されている。FGF2はその分泌に関わらず、骨芽細胞にIGF1と同様の効果をもたらし、増殖を増加させ、骨形成を促進させる 。しかし、最近では、FGF2はSostシグナルを阻害することで、グルココルチコイドの骨吸収作用を緩和することが示されており、同化作用の別の経路が考えられていることが示されている。FGF21は、肝臓、AT、およびSKMを含む様々な組織におけるグルコース取り込みの媒介者として最初にコードされた。筋肉では、インスリンに反応して発現し、グルコースの取り込みを促進し、骨では骨吸収を促進することが報告されています。マウスの FGF21 遺伝子の機能欠損は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）を介した骨量の高い表現型の発現につながる。さらに、FGF21遺伝子の発現亢進は骨粗鬆症の原因となり、骨の恒常性維持に関与していることが示唆されています。しかし、最近では、この効果のin vivoでの重要性が議論されており、外因性FGF21をマウスに投与しても骨形成や骨吸収に変化が見られず、その生理的な役割についてはほとんど明らかにされていない。
また、AT、筋肉、骨に作用することで注目を集めているもう一つの薬剤が、アディポミオカインであるアイリシンである。アイリシンは、より新しく発見されたホルモンの一つであり、筋肉と脂肪組織の両方から分泌されるフィブロネクチンIII型ドメイン5（FNDC5）のタンパク質分解開裂に由来するフラグメントである。アイリシンは、肝臓、筋肉、およびATにおけるインスリン感受性およびグルコース取り込みを増加させるなど、複数の身体系にわたって効果があることが示されている。当初、イリシンの低循環レベルは、T2DM患者の骨量の減少および骨粗鬆症性骨折と相関していることが示された。さらに最近では、外因性に投与した場合に骨芽細胞形成を改善し、骨量を改善する骨同化作用を有することが動物モデルで示されている。代謝機能と骨量の両方に影響を与えるという肯定的な証拠があるにもかかわらず、イリシンのin vivoでの作用の明確なメカニズムはまだ存在しない。イリシンは運動後に増加し、インスリン介在性のグルコース再吸収に関与していることが多くの研究室で証明されているが、他の研究ではこの知見と矛盾する結果が出ている。
オステオカインと筋代謝
最近、骨から分泌される少数の因子が、筋肉を含む様々な組織に全身的に影響を及ぼすことが確認されている。いくつかの候補が提案されていますが、オステオカルシン(OCN)とSostはSKMに内分泌的な影響を与えることが唯一示されています。
OCNは、主に骨芽細胞から分泌されるホルモンであり、カルボキシル化、アンダーカルボキシル化、アンカルボキシル化の形態で循環中に存在する。未カルボキシル化型やアンダーカルボキシル化型（ucOCN）は膵臓に直接作用してインスリン感受性と分泌を高めることが明らかにされて以来、ほとんどの研究の中心となってきました。複数の臨床研究では、運動後に ucOCN が増加することが示されており、これは多くの代謝効果と関連しており、全体的な効果としてはインスリン分泌と感度、グルコース取り込みの増加が挙げられています。直接の結合は観察されていませんが，ノックアウトモデル と計算モデルの両方で，GPRC6A が ucOCN の仮説的な受容体であることが示唆されています．筋肉では，ucOCN は動物モデルでは収縮後のグルコース取り込みをインスリン依存的に増加させ，それに伴い GPRC6A が増加しています．より機能的な観点から、ucOCN は筋肥大と筋力の向上にも関与しています。OCN 欠失マウスは筋肉量が少なく 、ucOCN の投与は高齢マウスの筋肉量を増加させた。最近のエビデンスは、OCN と IL6 シグナルを取り巻く骨-筋クロストークの新規メカニズムを明らかにした。持久運動後に筋由来の IL6 と ucOCN の両方が有意に増加したことを観察した後、これらの変化は互いに依存していることが判明した 。IL6 欠損マウスは運動後の OCN の典型的な増加を示さず、このクロストークにはケモカインが必要であることを示した。
この効果は、注射されたIL6の適用によって修正され、基礎となるメカニズムのための強力な証拠を示した。上述したように、IL6の骨効果は骨芽細胞のシグナル伝達を介して発生し、その結果としてRANKLの発現と破骨細胞の発生が増加することが示されており、IL6の筋力向上効果は骨格を介して媒介されているように思われる。IL6欠損マウスは、エクササイズに対する筋肉の反応が低下することが再評価されているが、筋線維のIL6Rを欠損したマウスは、この欠損に悩まされていなかった。その代わりに、骨芽細胞のIL6Rを欠損したマウスは、IL6の全欠損の効果を模倣しており、OCNがケモカインに対する筋肉の反応を媒介していることが示された。最後に、このメカニズムは、グルコースの取り込みと代謝を増加させることで、筋肉に対するOCNの効果を支えていることが示された。
これらの有望な動物モデルにもかかわらず、ヒトでの試験は不足しており、決定的ではない。横断的な研究では、抵抗性トレーニングによって ucOCN が増加し、HbA1c、インスリン抵抗性、血糖値や大腿四頭筋の強さが低下することが示されている。この運動を媒介とした OCN の増加は、筋肉からの IL6 の分泌に依存していることも示されている。IL6抗体薬であるトシリズマブを使用すると、12週間の持久力トレーニングレジメンで運動誘発性OCNの増加がほぼ完全に消失した。このような結果にもかかわらず、ucOCN の筋代謝や機能への影響について、生体内での因果関係を明らかにした介入試験は行われていない。
ucOCN は最も広範囲に研究されているオステオカインであるが、最近では他の骨由来の因子が筋機能に果たす役割につ いて研究されているエビデンスも少なくない。これまでの研究では、オステオサイトの分泌物を調査し、SKM 細胞の分化を阻害することが示されているが、 特定の薬剤は同定されていない。このことから、骨芽細胞形成を阻害する抗同化物質である Sost をはじめとする破骨細胞分泌因子の研究が進められている。この作用は、受容体であるLRP5とLRP6と結合した際のWntシグナルの阻害を通じて起こり、骨芽細胞形成を制限する。筋細胞におけるLRP5/6の同定は、Sostが筋肉に作用するかどうかを調べるための投資につながった。in vitroおよびex vivoでの証拠は、培養中の骨細胞が筋形成と収縮機能を刺激することを示唆しており、骨におけるLRP5/6の役割と比較すると、逆の同化反応が示唆されている。しかし、最近の横断的な研究では、サルコペニアを有する高齢の韓国人の血清SostレベルがSKM質量と負の相関を示しており、骨で見られるのと同様の抗同化作用があることを示唆している。さらに詳しく説明すると、動物モデルでは、抗Sost抗体療法（骨粗鬆症治療に一般的に使用される）を行っても、脊髄損傷に伴う萎縮を止めたり、遅らせたりすることはできなかったことが示されている。
アディポカインの筋肉・骨代謝への影響
アディポカインは、自己分泌系、副分泌系、内分泌系のシグナル伝達を通じて代謝応答を制御するAT由来のサイトカインおよびホルモン様因子である。一般的に、内臓ATの蓄積（すなわち、エネルギーバランスが正の状態）は、浸潤する免疫細胞をリクルートする脂肪細胞の肥大と関連している。その結果として生じるアディポカインの放出は、全身性低悪性度炎症（LGI）の発症につながり、代謝異常状態（例：インスリン抵抗性）を誘発する可能性がある。反対に、エネルギー消費量の増加は、SKM 由来の脂肪溶解性ミオカイン（IL6、イリシン、LIF）の効果と一緒に、AT からの脂肪動員（例えば、運動）と関連して、熱発 生を刺激し、LGI を減少させることにより、全身の代謝を改善する 。
代謝性疾患の発症への関与に加えて、アディポカインは、骨のターンオーバーおよび骨密度（BMD）を調節する（例：骨粗鬆症における骨髄脂肪率の上昇は骨吸収の促進と関連している）だけでなく、加齢に伴うSKMの異化作用（例：サルコペニア）も調節する 。
LGIでは、肥満と同様に、レプチンはIL6およびTNFαをアップレギュレートし、アディポネクチンを完全にダウンレギュレートする；高レプチン血症はレプチン抵抗性を引き起こし、筋肉脂肪酸（FA）の酸化およびATにおける脂肪分解の減少を制限するが、運動によって効果的に打ち消される効果がある。アディポネクチンの発現は、ATの質量と密接に関連している；アディポネクチンは抗炎症作用を持ち、SKMにおけるFA酸化とグルコース取り込みを増加させ、肝のグルコース新生を阻害する。また、急性運動の影響を受けないが、アディポネクチン受容体（AdipoR1およびR2）と同様にSKMでも発現しているが、持久力トレーニングに反応して重度肥満者のSKMではアップレギュレーションされている。IL6、C-反応性タンパク質、レプチン、レジスチン、ビスファチン/NAMPは、他のアディポカインの中でも特に脂肪率とLGIの増加を特徴としており、BMDとは逆に関連しており、この表現型は運動訓練によって元に戻る可能性がある（図1）。
図1 筋肉、骨、脂肪のクロストークにおけるミオカイン、オステオカイン、アディポカインの生物学的役割。インターロイキン（IL）、インスリン様成長因子-1（IGF-1）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、白血病抑制因子（LIF）、腫瘍壊死因子（TNF）、オステオカルシン（OCN）、クレロスティン（SOST)
加齢に伴う筋肉の消耗とサルコペニアは、SKMの廃用と異化、内分泌系の変化、慢性炎症、栄養不足、インスリン抵抗性と関連している。高齢者のサルコペニアでは、LGIとIL6、TNFα、CRPの血漿レベルの上昇は筋力の低下と関連している。例えば、慢性的に上昇したIL6はJAK/STAT3経路を活性化し、SKMの萎縮を引き起こし、次にIL6抵抗性を誘導しますが、これは疾患におけるインスリン抵抗性やレプチン抵抗性と同様のパターンを共有する状態です。
悪循環の中で、肥満の代謝および炎症性の影響は、サルコペニアの存在によって悪化し、サルコペニア肥満と呼ばれる状態になることがある。また、骨損失（骨減少症／骨粗鬆症）は、共通の危険因子と分子機構を共有しているため、しばしばサルコペニアと関連している；これらの組み合わせは、オステオサルコペニアと呼ばれている。
糖尿病と肥満は、不健康な不摂生なライフスタイルと関連しており、加齢による甲状腺機能障害、GH/IGF-1の変化、栄養失調とともに、代謝バランスを異化へと変化させるため、オステオサルコペニアの主な危険因子となっています。多くの場合、脂肪率とLGIの増加は、SKMと骨への脂肪浸潤に反映され、確立された局所炎症が全身の炎症を持続させる。さらに、これらの組織によって発現する炎症性表現型は、異化を促進し、異常なクロストークを引き起こし、疾患の進行を悪化させます。
組織特異的因子の変化の誘導と筋・骨・脂肪への影響
運動はすべての組織や臓器に大きな影響を与えます。運動の種類（例えば、持久力と再運動、有酸素性と無酸素性、継続性と断続性など）によって、ホメオスタシスに異なる影響を与え、その結果、適応応答が変化します。運動への適応とは、一次的な反応（直接的な反応）と二次的な反応（第三の組織から放出される可溶性因子への反応）が、それぞれ異なる組織に適した機械的、環境的、代謝的、炎症的な反応として統合されていることを意味している。長期的な適応は細胞機能の変化を意味するので、これらの応答は、急性と慢性の運動（トレーニング）の間で異なります。治療の観点からは、サルコペニアとオステオサルコペニアを治療するための現在の最も効果的かつ容易に適用可能な戦略は、運動や栄養などの生活習慣に介入することである。定期的な運動は、基底部の炎症性状態を低下させることで慢性的なLGIを制限し、また、運動刺激から生じる急性炎症反応を減少させることで、慢性的なLGIを制限する（図2）。
図2 加齢に伴う運動不足とエネルギーバランスの悪化は、脂肪球の肥大化と免疫細胞（マクロファージ）の再活性化につながります。これにより、脂肪組織から炎症性サイトカインが放出され、慢性低悪性度炎症（LGI）を引き起こし、様々な加齢・代謝関連疾患の病理学的な役割を果たしています。しかし、運動によりサルコメアが収縮すると、抗炎症性ミオカインが放出され、慢性低悪性度炎症（LGI）に対抗することができます。
急性運動に対する一次的な骨応答は、機械的刺激に依存しており、主に骨細胞によって媒介される。これらの特殊な骨芽細胞は、骨母細胞内の複雑な管状システムに埋もれており、管状環境の運動による変化（流体せん断応力、電解質濃度、形状変化など）を感知して、骨芽細胞の構成的な分泌を抑制しています。骨に機械的な刺激を与える（すなわち、負荷をかける）ことで、Sostの阻害がなくなり、骨芽細胞の活性化が可能になる。運動誘発性の酸素細胞由来プロスタグランジンE2（PGE2）は、Wntシグナルの下流因子であるβ-カテニンの転写活性を刺激することで、同様の効果を発揮する 。骨細胞/骨芽細胞の直接的な刺激によるオステオカインの放出と、マトリックスに埋もれた因子の吸収に依存した放出/分解によるオステオカインの放出は、自己分泌的、副分泌的、内分泌的に作用して、骨自体や他の組織に二次的な反応を生じさせる。逆に、慢性的な運動に対する反応は主に負荷レベルに依存しており、体重負荷や高負荷活動（ランニング、ジャンプ、抵抗力）は同化反応を生じ、負荷のない活動（サイクリング、水泳）は骨の異化反応がより顕著になることに関連している。
例えば、負荷によって誘発されるSostの阻害とそれに伴うWntシグナルの活性化は、MSCプールを増加させ、骨形成を誘導し、脂肪形成を阻害する。血清中のSostは、年齢やBMIと正の関係を持ち、骨形成マーカーレベルや身体活動状態とは負の関係を持つ。
骨細胞はまた、アンローディング状態（例えば、ベッドレスト、不動、体重をかけないトレーニング）では、骨吸収の増加の結果として増加するリンの血中濃度を維持するために、尿中のリンの放出を増加させる（腎尿細管での再吸収を阻害することによって）ホスファトニンであるFGF23を発現している。FGF23は腎臓でのビタミンDの活性化を阻害し、PTHの分泌を減少させ、カルシウム-リン酸塩の恒常性を維持することを目的としている。FGF23はまた、訓練されたSKMによっても発現しており、少なくともマウスにおいては、運動に関連したラジカルの産生を制限する可能性がある。
骨形態形成タンパク質（BMP7）、オステオカルシン、リポカリン（LCN2）は、活性な骨芽細胞によって発現しているが、骨吸収の際にマトリックスから放出されることがある（BMP7、ucOC）。これらは、エネルギー代謝に顕著な影響を及ぼすオステオカインとして作用する。BMP7 は AT の褐変に関与しており、膵臓インスリン分泌を刺激する以外にも熱発生を促進している。マウスでは，ucOC（カルボキシル化 OC [cOC]ではなく）は，高脂肪食モデルにおけるインスリン感受性，代謝状態，SKM におけるグルコース取り込みと IL6 感度，マウスにおける不妊症を改善する．しかし、cOC と ucOC の相対的な効果は、ヒトでは明らかに不明である。ビタミン K 治療は cOC を増加させ、ucOC を減少させるが、代謝状態の改善と関連している。骨粗鬆症女性の代謝プロファイルには、ucOC ではなく総 OC が関連しているが、骨粗鬆症女性の代謝プロファイルには関連していない。
LCN2は、最初にアディポカインとして認識され、骨延伸によって発現し、食後の幸福に寄与する摂食を調節し、エネルギー支出を刺激する。肥満のサブジェクトは、LCN2抵抗性を開発することができます。スクレロスティンと同様に、LCN2は機械的刺激に反応し、アンローディング（例えば、ベッドレスト、微小重力）下では過剰発現するが、アンローディングに依存しない骨喪失条件（例えば、卵巣摘出術）では発現しない。LCN2血清レベルは加齢とともに増加し、エネルギー消費によって減少する。
SKMは、運動のエフェクターであり、中枢神経系の信号によって駆動される随意収縮を通して また、サルコメアおよびサルコメア関連構造物の運動は、SKMによって放出され、筋線維上では自己分泌的／副分泌的に、他の組織では内分泌的に作用する生化学的シグナル（ミオカイン）の生成をもたらす。さらに、SKMの活性は、運動自体に応答して他の組織（例えば、骨、AT）から放出される生化学的シグナルによって二次的に調節される。これらの筋由来の生化学的シグナルのほとんどは、ATが生成するシグナルと共有されていますが、それらの作用の正味の結果は、主に放出の異なる速度論に依存しています。慢性的に、たとえわずかに上昇したとしても、AT由来のIL6は抗炎症作用を示す(LGI)一方で、非常に高い振幅のSK由来のIL6レベル(すなわち、運動時)は抗炎症作用を示す。AT由来のIL6がグルコース不耐症と関連し、RANKLおよびPGE2発現を誘導することにより骨吸収を刺激するのに対し、SKM由来のIL6はSKM細胞におけるグルコースおよびFAの取り込みを増加させ、LGI関連のIL6に対する抑制効果により代謝状態および骨代謝を改善する。
IL6スーパーファミリーに属するミオカインであるLIF（白血病抑制因子）は、筋再生（例：運動誘発筋損傷、EIMD）およびSKM肥大のために、傷害後の衛星細胞（SC）増殖を刺激する。この細胞は、急性運動（有酸素性および抵抗性）によって誘導され、骨においては、成熟細胞における骨芽細胞の機能を阻害する一方で、ターンオーバー、骨膜前骨芽細胞における骨芽細胞の増殖を刺激する。また、PG誘発骨吸収の亢進にも関与しています。IL7はまた、以下のようなことにも関与しています。
また、IL6 と同様に T 細胞由来の IL7 は骨では破骨細胞形成促進作用があるが（卵巣摘出誘発性骨粗鬆症のメディエータである）、SKM を運動させることでパルス状に発現させるとターンオーバーを刺激する。
IL15は運動適応の第一段階に関与するミオカインであり、骨芽細胞と間質細胞においてTNFαとRANKLの発現を強力に誘導し、破骨細胞形成を刺激する。これらの急性の運動依存性のSKM産生シグナルは、SKM自体には再生促進効果と同化促進効果があり、骨にはターンオーバーを刺激し、筋収縮や神経筋機能に有用な石灰質やエネルギー基質管理のためのオステオカインの放出を促進すると考えられる。
慢性的な観点から見ると、SKMの使用中止、萎縮、サルコペニア、老化はミオスタチンの分泌と関連しているが、これもまた破骨細胞形成を促進する。ミオスタチンの阻害因子であるフォリスタチン（FST）とその関連因子（FSTL1、FSTL3、decorin）は、急性のレジスタンストレーニングと慢性の複合強度およびレジスタンストレーニングによって誘導される。これらの突然変異による表現型は、骨と筋肉の発達における重要性を証明した。Fstl3-/-マウスは頻繁に骨折を起こし、骨細胞の力学感受性が低下している（すなわち、負荷に依存した骨量増加とSostの阻害が失われている）。
脳由来神経栄養因子（BDNF）は、性別に関係なく、急性および慢性の持久力および中等度から高強度の運動によって誘導される。BDNFは、その受容体（TrkB）を通して、代謝活性の高い骨芽細胞や膜内骨化時の成長板の肥大性軟骨細胞、骨折治癒部位の骨芽細胞や内皮細胞に作用します。
SKMにおけるMCP-1の発現は、急性および慢性の抵抗運動や持久力運動によって、代謝やトレーニングの状況にかかわらず、強度に依存した方法で強く誘導される。MCP-1（CCL2としても知られる）は、単球/マクロファージで発現するCCR2受容体の主要なリガンドであり、破骨細胞形成の主要な調節因子であり、炎症や腫瘍誘発性の骨溶解に重要な役割を果たしている。ATの発現に加えて、ATは活動の種類に関わらず急性の運動に速やかに反応するが、慢性の運動では影響を受けない。
ATは運動に対して主に二次的にエネルギー必要量の増加に反応し、最初にSKMから信号が送られるが、肝臓、脳、骨からも信号が送られる。この反応は、エネルギー基質（FAとグリセロール）と、上記で報告されているように、アディポカインの放出で構成されていますが、これは対数的には、脂肪率の低下と炎症性（LGI）状態の改善に躊躇する可能性があります。一般的には、急性の運動はアディポカインの放出を刺激する可能性がありますが、トレーニングは、その発現および分泌の減少を引き起こし、したがって、上記で議論したように、基底フロギスティックレベルを制限します。抗炎症作用を有するアディポネクチンのみが運動トレーニング中に増加する。運動トレーニングに関連したプロ炎症性から抗炎症性へのシフトは、異化能力を制限する一方で、同化能力を増加させます。その結果、骨とSKMの状態が改善されます。
今後の方向性
近年、内分泌器官としてのSKM、AT、骨が再発見されたことは、統合の概念を広げることで、生物医学におけるいくつかの概念に革命をもたらした。以上のように、網羅的であることを主張することなく、これらの組織の構造と機能は、他の人の代謝機能に顕著に依存している。しかし、これは話の一部にすぎません。この最初の統合は、マルチレベルではありますが、順番に全身システム内で統合されているため、相互作用の複雑さが増しています。代謝性疾患の表現型は、主に1つまたは2つの臓器の機能/代謝の変化に向けて表現されるため、他の臓器にも二次的に影響を与えます。例えば、T2DMでは、ATとSKMの第一の代謝機能障害は骨折リスクの増加と関連しています。これらの臓器の一つに治療的に作用することで（例えば、代謝機能障害を治療するために）、他の臓器にも再結果が得られることが明らかになっている；より好ましくは、これらの臓器すべてに作用することで、正味の結果はさらに増強されるかもしれない。これは、現在、すべての臓器やシステムに好影響を与える多病を治療し、健康状態を改善するための「ポリピル」と考えられている外来介入の場合である。このような内分泌学に基づいた見解のおかげで、これまで軽視され、ほとんどが「レクリエーション科学」として位置づけられていた運動生物学の研究が、従来の効果的な介入策としての妥当性を増してきたのである。今後の研究では、筋肉、骨、脂肪組織間の生理学的・病態生理学的相互作用の根底にある生物学的メカニズムを効果的に説明するために、必ずこの統合的な視点に基づいた研究を行う必要があります。
引用ここまで
まとめると，この図に集約されます
筋骨格系とは言いますが，決して機械的刺激で筋肉と骨は鍛えられているのではなく，筋細胞由来のサイトカインであるミオカインと骨細胞由来のオステオカインによって調整された内分泌系を介して伝達される。
この連関には、脂肪組織とアディポカイン（脂肪細胞由来）の分泌も関わる。
その間の炎症性サイトカインの細かい連関が分かっているという論文でした。
ミオカイン（IL6、イリシン、IGF-1、BDNF、ミオスタチン、FGF2 ）は骨に対して同化・異化作用し，逆にオステオカルシンは筋肉の同化・異化を誘導する。
脂肪組織から放出されるレプチン、レジスチン、アディポネクチン、TNFαなどのアディポカインもまた、筋肉と骨の代謝を調節する。反対に、運動を介した脂肪分解性ミオカイン（IL6、イリシン、LIF）の放出は、脂肪細胞の褐変を促進することにより、熱発育を刺激する。
運動をすると緑色のホルモンを増える。サルコペニアも骨密度も密に関係しており，糖尿病との関連もある。
筋・骨・脂肪の代謝を調節するミオカイン、オステオカイン、アディポカインが脂肪細胞＋マクロファージの影響で産生され，それが慢性炎症の原因となり，フレイル，サルコペニア，骨粗鬆症，肥満症になる。
こんなの家庭医が知らなくてもいいじゃないかと思われる方もいるかも知れません。
（そんな方は，こんなに下までスクロールしないと思われますが）
家庭医はミクロからマクロまでいろいろなレンズで患者さんのシステムを考えていますので，一口に運動とか食事を説明する時にも，このような視点を持ちつつ，患者さんの価値観に配慮できるような説明ができるのだと思います。なんとなく雰囲気で患者さんに聞こえの良いことを説明するのではなく，どこまで分かっていて，どこからはまだ分かっていないということが分かった上で，具体的な生活のオススメを患者さんに応じて考えていきたいものですね。
最後まで読んでいただきありがとうございました。
