Osteosarcopenia: A case of geroscience
Aging Med (Milton). 2019 Sep; 2(3): 147–156. PMID: 31942528
前回のOsteosarcopeniaの論文紹介は，久しぶりに反響をいただきました。
今回もOsteosarcopeniaについてです。
前回の若林先生に続く，大御所からのリツイートに驚いています。
Gustavo Duque教授はPubMed収載のOsteosarcopenia論文88のうち，なんと23本も関わっていらっしゃる先生です。一番読みたかった
Muscle, Bone, and Fat Crosstalk: the Biological Role of Myokines, Osteokines, and Adipokines.
Kirk B, Feehan J, Lombardi G, Duque G.
Curr Osteoporos Rep. 2020 Aug;18(4):388-400. doi: 10.1007/s11914-020-00599-y.
PMID: 32529456 Review.
も彼の仕事です。（いただけないものかな…）
ちなみにこの論文の筆頭著者のBen Kirk先生の書かれた論文は昨日紹介したブログ以外に，もう1本だけありまして，それも大変面白かったので紹介します。
ちなみにTwitterもされていました。イケメンですね。
今回はGeroscienceの視点でOsteosarcopeniaを考えた論文を紹介します。
最近，老年医学領域で Geroscience（ジェロサイエンス）という言葉が使われています。これは Gero（老化）と science（科学）から来る言葉で，老化科学ということになる。全く同じ意味の Aging science よりも老化をメインに置いた言葉です。
歳を取ると動脈硬化・認知症などが増加するのはよくご存知でしょうが，これらの疾患の一番大きな原因は老化であり，老化を抑えることができれば老化に見られる様々な疾患の予防につながるのではないかという考えがあります。
今までの医学は個々の病気、例えば糖尿病・動脈硬化などを診断し治療を行なってきました。例えば，個々の病気、例えば糖尿病はコントロールできますが，糖尿病の治療をしてもがんのコントロールはできないわけです。一方，老化研究は、あまりヒトの老化に伴って起こる病気の予防には役立たないと考えられてきました。
しかし老化を遅くすることができれば、老化に伴う様々な疾患が予防できるのではないか。つまり老化研究をヒトの病気の予防に役立てようというのがGeroscienceなのです。https://www.myri.co.jp/publication/myilw/pdf/myilw_no92_feature_2.pdf
早速本文の紹介をします。
抄録
多くの高齢者は、複数の疾患が同時に発生することにより、運動能力や自立性を失っています。ジェロサイエンスは、加齢に伴う生物学的プロセス間の関係をより明確にするための革新的なアプローチを開発することを目的としています。骨粗鬆症とサルコペニアは、高齢者に最も多くみられる慢性疾患の一つであり、両疾患には重複する危険因子と病因がある。これらの疾患が併発すると、「オステオサルコペニア」と呼ばれる老年期症候群を形成し、虚弱体質、入院、死亡のリスクを高める。オステオサルコペニアを理解しようとする基礎科学や臨床科学の知見は、ジェロサイエンスの事例としてこの症候群を証明しています。脂肪の浸潤、沈着、栄養不足に加えて、遺伝的、内分泌的、機械的刺激が筋肉と骨の恒常性に影響を与え、この症候群を特徴づける。しかし、正確な診断マーカーや、筋肉と骨への二重の効果を持つ効果的な治療法についての研究はまだ始まったばかりである。現在までのところ、筋量と骨量を増加させるための最も有望な戦略はレジスタンストレーニングであり、一方で、十分な量のタンパク質、ビタミンD、カルシウム、およびクレアチンは、加齢に伴ってこれらの組織を維持する可能性がある。さらに最近の研究では、齧歯動物モデルからの知見から、オステオサルコペニアを抑制する方法として筋肉や骨髄の異所性脂肪を治療することが示唆されているが、これにはヒト臨床試験での検証が必要である。
キーワード：骨、クロストーク、ジェロサイエンス、筋肉、オステオサルコペニア
1. 序論
世界的な高齢化は、医療や社会経済の進歩に起因するものであり、21世紀の大きな成果の一つである。しかし、高齢化に伴う慢性疾患は、その病態生理や危険因子が共通している可能性があり、そのメカニズムを理解し、解明することでジェロサイエンスの発展が期待されています。特に筋骨格系疾患は、高齢者の負担が大きく、世界の医療システムに大きなコストをかけている。その中でも、骨粗鬆症/骨量減少（骨量が少ないことを特徴とする）は、骨粗鬆症性骨折の数と並んで加齢とともに増加する。これらの疾患は、「オステオサルコペニア」 として知られる老人性症候群を形成しており、高齢者の転倒、骨折、入院のリスクの増加に関係しています 。オステオサルコペニアは、医療費に数十億ドルの支出をもたらすだけでなく、高齢者のQOL（生活の質）を大きく損なってしまいます。
地域に住む高齢者におけるオステオサルコペニアの有病率は、日本では4.7％、中国では13％、ドイツでは28％と幅があり、最も高い有病率はオーストラリア（40％）とイラン（34％）で観察されている（N. Fahimfar, unpublished data, June 2019）。有病率にばらつきがあるのは、異質な集団、またはこの症候群の診断基準が統一されていないことが原因と考えられ、オステオサルコペニアの重要な要素である筋量と機能の低下（サルコペニア）については、さまざまなスクリーニングツールが利用されています。それにもかかわらず、オステオサルコペニアは驚くべき医療費の増加をもたらし、今後も増加すると予測されています。
筋肉と骨は、生涯を通じて環境刺激に適応する非常に可鍛性の高い組織である。実際、両方の組織は思春期に発達しており、密度のピークは人生の30年目に発生し、閉経前まで大きく維持され、その後減少します。これら2つの臓器は解剖学的にも生化学的、生物化学的、生物力学的経路を介してつながっており、エピジェネティック因子、内分泌因子、機械的因子を含む、オステオサルコペニアの共通の危険因子を共有しています。
65 歳以上の世界人口の 13%を占める高齢化が急速に進展していることを考えると、ジェロサイエンス分野の研究者は、オステオサルコペニアを支える病態生理学的プロセスを理解し、両組織を同時に標的とした治療戦略の開発、試験、検証を行うことが重要である。そこで、ここでは、オステオサルコペニアの発症につながる「加齢の柱」に焦点を当てて、加齢に伴う筋骨格系の変化について考察する（図 1）。
Mechanisms of aging and the development of osteosarcopenia
2. 病態生理学：老化の柱とオステオサルコペニア
2.1. 筋肉と骨の力学
筋肉は人間の骨格に付着し、運動を可能にし、骨の健康を維持するために必要なひずみを発生させる機械的刺激の主要な供給源である。これは、筋肉量が思春期の間に骨量よりも急速に増加することを示す初期の研究に由来しており、筋肉の収縮が骨密度の増加のための刺激として作用することを示唆している。 身体活動は筋肉と骨の量も増加させるが、一方で、使用されなくなると両組織の萎縮を誘発する 。さらに、ほとんどの研究で、筋肉と骨量は加齢に伴って相関関係があることが示されている 。興味深いことに、骨粗鬆症の存在はサルコペニアの将来のリスクを予測していた（オッズ比 2.99；95％信頼区間 1.46-6.12）が、この 4 年間では逆の関係は観察されなかった。この結果は、一方の疾患が他方の疾患を予測するかどうかを調査するために、さらに縦断的な試験を行う必要性を浮き彫りにしています。
前述したように、筋肉と骨は、負荷や負荷解除などの環境ストレスに反応して、その密度と強度を適応させている 。この分野の最近の研究では、オステオサルコペニアの重複する危険因子を特定することを目的として、筋肉と骨における遺伝的、代謝的、内分泌的因子の相互作用に焦点を当てている。
2.2. 遺伝学とエピジェネティクス
骨粗鬆症とサルコペニアの共通の遺伝的病因に関する研究では、これらの疾患の基礎となる危険因子の約 60%～70%が遺伝性であることが示されている 。これは、骨形成細胞と筋形成細胞が同じ間葉系前駆体から分化することによるものである。実際、若い一卵性双生児では、遠位部と近位部の両方で除脂肪（筋肉）と骨量の間に30～45％の遺伝的相関が見られる 。さらに、1万人以上の小児科医を対象とした最近の遺伝子変異解析では、脂肪代謝を制御し、骨芽細胞と筋芽細胞で発現し、除脂肪量と骨密度に関連するステロール調節要素結合転写因子1（SREBF1）のプリーオトロピック効果が発見された。他にも、GLYAT、メチルトランスフェラーゼ様21C（METTL21C）、ミオスタチン、α-アクチニン3、増殖因子活性化受容体γ-コアクチベーター1α（PGC-1α）、筋細胞エンハンサー因子2C（MEF-2C）など、いくつかの遺伝子多型がオステオサルコペニアと関連しています。
モデル生物の研究により、エピジェネティックな変化（ヘテロクロマチンやコアヒストン蛋白質の消失を含む）、ゲノムの不安定性、DNAメチル化、RNA発現の変化が細胞の老化に起因していることが明らかになってきた 。骨と筋肉の代謝は、ヒストン脱アセチル化酵素とマイクロRNAが関与するエピジェネティックなメカニズムの制御下にある。マイクロRNAの中には、間葉系幹細胞（MSC）の筋細胞、骨芽細胞、脂肪細胞への分化における Wnt シグナルの制御に重要な役割を果たすものもある 。エピジェネティックなメカニズムがオステオサルコペニアの病態に関与しているのか、あるいはこの症候群の強力なバイオマーカーになり得るのか、研究が盛んに行われている。
2.3. 代謝
筋肉では、タンパク質の代謝はタンパク質合成と分解の正味のバランスによって支配されている。 同様に、骨のターンオーバーは、骨形成細胞（骨芽細胞）と骨吸収細胞（破骨細胞）の間の微妙なバランスによって制御されている。このアンバランスが持続し、骨密度だけでなく、筋肉の量、強度、機能が相乗的に低下する閾値に達すると、オステオサルコペニアが発生します。
高齢化と並行して、肥満の流行により、高齢者の中にも脂肪量の多い人が増えてきています。肥満の存在下でオステオサルコペニアが診断されると、「オステオサルコペニック肥満」と呼ばれる危険な二重奏が起こり、様々な健康上の有害な転帰のリスクが高まります。肥満の存在とは無関係に、筋肉と骨髄の局所的な脂肪浸潤は、現在、老化の特徴と考えられている脂肪酸とアディポカインの分泌を介して周囲の細胞、神経、および毛細血管を分解し、これらの器官のクロストークを否定的に妨害し、その後、骨折リスクを増加させる。
糖尿病や甲状腺機能亢進症などの他の病態は、筋肉や骨の損失を悪化させる。糖尿病状態では、同化シグナル伝達の障害が強調される。糖尿病はまた、骨粗鬆症の二次的原因であり、骨粗鬆症患者の骨折リスクを増加させる。さらに、AGEsは筋原性遺伝子の分化を抑制し、アポトーシスを誘導することが知られている。また、オステオグリシンの阻害は筋芽細胞の増殖を阻害することが示されている。最近、外因性インスリン様成長因子-1（IGF-1）の投与は筋芽細胞におけるAGEsの有害な影響を減衰させた 。
甲状腺機能亢進症患者はまた、筋力低下とCa2+循環障害を呈しており、これが甲状腺機能亢進マウスで観察される疲労感の増加を説明している可能性がある 。自己免疫疾患に対するグルココルチコイド治療も高齢者では一般的ですが、ユビキチン/プロテアソーム経路を介して骨のリモデリングと筋肉タンパク質合成率を低下させます。
タンパク質の摂取量の低さは、横断的研究と縦断的研究の両方において、低除脂肪の筋肉と骨量と関連している。骨には、ハイドロキシアパタイトという形で最大のカルシウムの貯蔵場所（約99％）が含まれている。しかし、骨量の維持および骨折リスクの減少におけるこの栄養素の役割は、いくつかの試験で有益性が示されているものと、そうでないものもあり、議論の余地がある 。カルシウムはまた、筋肉のクロスブリッジサイクリングにおいても役割を果たしており、Ca2+の動態の障害はサルコペニアの興奮性の低下と関連している。
骨の保存におけるビタミンDの役割は十分に確立されており、ビタミンDの状態の低さと筋肉の衰えや神経筋機能の低下との関連性が明らかになってきている 。ビタミンDレベルが不足している患者では筋肉と骨量が低下し 、骨粗鬆症の高齢者ではII型繊維の萎縮が見られる 。
最近の研究では、筋細胞のビタミンD受容体を欠失させると筋量と機能が低下することが報告されている。また、齧歯類を用いた先の研究では、ビタミンD欠乏が筋の消耗と筋遺伝子マーカーの低下を引き起こすことが示されている。マグネシウムもまた、骨のリモデリングや神経筋接合部の機能に重要な役割を果たすカルシウム代謝に関与する酵素を調節する役割があるにもかかわらず、筋骨格系の健康にはあまり注目されていない栄養素である。これまでに実施された最大規模のプロスペクティブ研究では、骨粗鬆症性骨折に対するマグネシウムの保護効果が示唆されている が、オステオサルコペニアにおけるマグネシウムの役割については、さらなる調査が必要である。
2.4. 幹細胞の再生と枯渇
間葉系幹細胞は筋肉と骨の再生の前駆体であり、その本質的な可塑性は老化に伴って変化する。実際、老化した筋のII型筋線維では衛星細胞の含有量が減少しており 、若い筋と比較して増殖率が低下している 。さらに、老化したサテライト細胞は、加齢に伴う細胞外壁の肥厚の結果として、筋形成を開始するために、その細胞が存在する基底ラミナに転座する速度が低下していることが知られています。
一方、骨の形成はリモデリング時の骨芽細胞の数と活性に依存している。骨芽細胞は、骨髄に存在する骨粗鬆症幹細胞に由来します。老化に伴い、骨髄幹細胞の増殖が障害されるのに対し、これらの細胞の分化を改善することで骨髄の脂肪形成が改善されます。このように、幹細胞の老化と枯渇は、サルコペニアと骨粗鬆症、ひいてはオステオサルコペニアの両方に重なる特徴であり、テロメア短縮、活性酸素種の増加、転写制御の低下などの機序が示唆されている。
2.5. 筋肉と骨のクロストーク
歴史的に、筋肉と骨の関係は機械的なものと考えられてきたが、運動に反応して遠位の非加重骨が筋肉量とともに増加したことを示す証拠は、内分泌的な相互作用を示唆している。これらの発見以来、この分野の他の研究とともに、筋肉と骨が複数の成長因子や同化・異化分子を分泌する内分泌器官であることが確立されてきました。
Risk factors, muscle‐bone cross talk, and the pathophysiology of osteosarcopenia. FGF‐2, fibroblast growth factor‐2; IGF‐1, insulin‐like growth factor‐1; VEGF, vascular endothelial growth factor
筋骨格系は、自己分泌系、副分泌系、内分泌系のシグナル伝達を介して相互作用しており、筋-骨ユニットにおける複数のコミュニケーション経路が確認されています。骨は筋肉から同化シグナルを受け取り、その逆も同様である。例えば、形質転換成長因子スーパーファミリーの一種であるミオスタチンは、筋芽細胞の増殖を阻害することで筋肉の成長を阻害する。ミオスタチン遺伝子欠損症はまた、間質細胞の骨形成分化を促進し、骨修復と骨密度を高める 。
in vivoおよびin vitroモデルでは、骨膜に局在するIGF-1とFGF-2が骨芽細胞形成と骨のリモデリングを刺激することが示されている。さらに、別のミオカインであるインターロイキン（IL）-6は、免疫細胞や肝細胞から放出される慢性的な低悪性度炎症の際に骨吸収を増加させる。
反対に、骨は筋肉に影響を与えることが知られている成長因子を分泌する。反対に、骨は筋肉に影響を与えることが知られている成長因子を分泌するが、その中でも特に骨エネルギーのキープレイヤーであるオステオカルシンは、膵臓のβ細胞と筋肉のインスリン分泌をアップレギュレートし、高齢女性の脚力と相関している。骨髄の間葉系細胞もまた、血管内皮増殖因子のパラクリン放出を介して筋芽細胞の増殖を刺激している。
我々は、炎症性サイトカインの分泌により、筋肉内および骨髄の脂肪は、その周辺の筋細胞、骨芽細胞、および骨細胞に毒性を持ち、有害な影響を及ぼすことを文書化している。ヒトでは、炎症性サイトカイン、特に IL-6、腫瘍壊死因子α、アディポネクチン、レプチンの循環濃度が上昇していることが、サルコペニック集団および骨粗鬆症集団で確認されている。
脂肪細胞から放出される脂肪酸の中で、パルミチン酸（PA）は、in vitroおよびin vivoで骨髄の脂肪細胞に最も多く存在している。我々は以前、PAの脂質毒性作用が骨芽細胞および破骨細胞の機能と生存を損なうことを報告している。興味深いことに、PAによる同様の脂質毒性作用は筋管でも観察されている 。実際、我々は卵巣切開マウスに脂肪酸合成酵素の阻害剤であるセルレニンを投与したところ、骨芽細胞をアポトーシスから救い、骨形成能を回復させることがわかった。別の研究では、ヒト骨芽細胞にラパマイシン（哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）シグナル伝達経路を制御するマクロライド化合物であり、ジェロサイエンス分野で老化の重要な制御因子として提案されている。脂漏性 PA の存在下でインキュベートしたところ、ラパマイシンが PA 誘導性のアポトーシスを減衰させることがわかった。同様の効果が筋肉で観察されるかどうかは、現在進行中の研究課題である。
3. トランスレーショナルジェロサイエンスとオステオサルコペニア
最近、米国老年医学会は、いくつかの加齢関連疾患への統合的アプローチとしてのトランスレーショナルジェロサイエンスの重要性を強調しました 。このコンセンサスでは、「ジェロサイエンスによる治療法の研究は、そのほとんどが初期段階、ヒト初の臨床試験、または概念実証臨床試験にある」と結論づけています。
同様のケースが、オステオサルコペニアに対する薬理学的アプローチに関しても発生しており、複合的な薬理学的アプローチはまだ見つかっていないが、現在の非薬理学的アプローチと潜在的な治療標的は、この分野に将来を約束するものである。
3.1. 非薬物療法
レジスタンストレーニングをベースとした運動は、オステオサルコペニアと闘うための最も有望な戦略であり続けています。また、骨粗鬆症患者における負荷運動後の骨密度の増加は、わずかではあるが臨床的に関連性のあることがコクランのレビューで明らかになっている 。現在、国際サルコペニア診療ガイドラインでは、骨粗鬆症の一次治療の選択肢として運動療法を推奨しています。
実際、慢性的なタンパク質補給はRE18の有益な効果を増大させ、PROT-AGE研究グループはサルコペニック患者に対して、少なくとも1.2-1.5g/kg/日のタンパク質（1食あたり2.5-3gのロイシンを含む）を推奨していますが、有害な影響は報告されていません。しかし、最近のプロスペクティブ研究では、相反する所見が示されており，さらに無作為化臨床試験の必要性が強調されている。
加齢とともにビタミンDのバイオアベイラビリティーは低下する。これは、日光への曝露不足、文化的要因、食生活、ビタミンD受容体の発現の変化が組み合わさって説明され、オステオサルコペニアのリスクを増加させる。現在のガイドラインでは、高齢者の転倒を相殺するためには、すべての食事源から800 IU（20μg）のビタミンDが必要であることが示唆されている。クレアチンもまた、筋肉量、筋力、機能を強化することが一貫して示されている栄養素である。
これらの知見を踏まえると、十分なタンパク質、ビタミンD、カルシウム、クレアチンの摂取を、オステオサルコペニアの治療の第一ラインとして推奨するに足る十分な証拠がある。しかし、現在の研究の明らかな欠点は、オステオサルコペニア患者における二重療法の効果を検討した臨床試験が限られていることである。さらに、オステオサルコペニアの病態生理に関与している循環ホルモン、成長因子、炎症性サイトカインに対する運動と栄養の相乗効果については、さらなる調査が必要である。
4. 薬物学的アプローチ：オステオサルコペニアにおける老化の柱を標的とする
オステオサルコペニアのメカニズムの理解が進むにつれ、新たな治療アプローチや現在の化合物の再利用が第 II 相および第 III 相試験に移行しつつある（Fatima et alおよび Zanker and Duqueに要約されている）。
4.1. デノスマブ
デノスマブは、RANKL（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand）に対するヒト化モノクローナル抗体です。RANKLと破骨細胞上のRANK受容体との結合は、破骨細胞の活性化、分化、破骨細胞作用に関与しています。デノスマブはRANKLを阻害することで破骨細胞の活性化を阻害し、骨吸収から骨を保護し骨量を増加させます。
興味深いことに、デノスマブの骨折予防効果を実証したFREEDOM試験の結果では、デノスマブ投与群では、未投与群に比べて転倒が少なかった（4.5％）ことが示されている（5.7％；P = 0.02）。Bonnetらによる最近の研究では、動物とヒト（閉経後の女性）を対象にデノスマブの効果を試験した。著者らは、骨粗鬆症のマウスとヒトにおいて、RANKLの阻害剤が筋力とインスリン感受性を改善する一方で、RANKLが悪化することを報告し、骨粗鬆症の治療薬としての役割に加えて、デノスマブはサルコペニア、ひいてはオステオサルコペニアに対する新たな治療アプローチとなりうると結論づけている。デノスマブの筋肉量と機能に対する直接的な効果を検討するさらなる研究が必要である。
4.2. テストステロンと選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
前述のように、テストステロンのレベルは加齢とともに低下し、オステオサルコペニアの重要な原因と考えられている。テストステロン投与が骨や筋肉量、有害事象（転倒や骨折など）の減少に及ぼす効果を試験した臨床試験の結果はほとんどが期待外れであったが、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）はサルコペニアに効果がある可能性があり、骨粗鬆症の骨にも同調的な効果がある可能性がある。最近の第II相試験では、経口非ステロイドSARMであるVK5211は、12週間後の治療群において除脂肪筋量の有意な増加と6分歩行テストの有意でない改善を示した（R. Ristic, V. Harhaji and V. Sirbu, unpublished data, 2018年9月）。さらに、治療群では骨形成のマーカーであるプロコラーゲン1型Nプロペプチド（P1NP）の有意な改善が認められたことから、骨と筋肉へのデュアル効果が示唆されており、オステオサルコペニアの治療の可能性を示唆するエキサイティングな結果となった。さらに、"The Testosterone Trial in Older Men" (http://www.clinicaltrials.gov)と "T4DM" (http://www.t4dm.org.au)の2つの主要な試験が進行中で、オステオサルコペニアの管理におけるテストステロンの役割を明らかにすることを目的としています。
4.3. 抗ミオスタチン抗体
抗ミオスタチン抗体は筋肉、骨、脂肪の「聖杯」として提案されてきたが、臨床試験の結果は有望なものではなかった 。高齢のマウスでは、抗ミオスタチン抗体は筋肉量と筋力を増加させた 。ミオスタチン抗体が骨の健康改善に果たす役割については、動物実験のデータによると、抵抗性運動との併用により、ミオスタチン抗体が骨量を改善したことが示されているが、ヒトでも同様の効果が認められるかどうかは、今後の臨床試験が必要である。
4.4. ラパマイシンとmTORの調節
上述したように、IGF-1およびIL-6は、筋肉と骨のクロストークにおいて重要な役割を果たしている。これらは、骨のリモデリングを調節しながら骨格筋におけるmRNAの翻訳とタンパク質合成を調節するAkt/mTOR経路の重要な調節因子である 。ラパマイシンは、高い特異性でmTORを阻害する天然物であると同時に、骨粗鬆症やサルコペニアにも多く見られるオートファジーやアポトーシスなどの他の加齢に影響を与えるプロセスも制御することから、オステオサルコペニアに対する魅力的な治療法となる可能性があります。ラパマイシンがアポトーシスとオートファジーを調節することにより、骨芽細胞におけるパルミチン酸誘発性脂質毒性に影響を与えることをin vitroで実証した。臨床試験に進む前に、今後の動物実験が必要である。
4.5. 脂肪を狙う。骨粗鬆症とサルコペニアを治療するための脂肪細胞産物の標的化
筋肉と骨への脂肪の浸潤は、オステオサルコペニアの特徴の一つである。骨髄内や筋繊維内および筋繊維間の局所的な脂肪細胞の数が増加すると（体重指数に依存しない現象）、その結果、リポトキシン因子（主にPA）が分泌され、その近傍の細胞に毒性のある影響を与える。セルレニンを投与した骨粗鬆症マウスでは、骨形成のレベルが高くなり、骨量の回復が見られた。同様の知見は、in vitroでパルミチン酸およびセルレニンで処理した筋肉細胞およびインビボでサルコペニックマウスで得られている（A. Al Saedi and G. Duque, unpublished data, August 2019）。しかしながら、筋肉および骨の脂肪細胞における脂肪酸合成酵素を特異的に標的とする更なる実験がまだ必要である。
5. サマリー
オステオサルコペニアは、転倒、骨折、入院のリスクを高める筋骨格症候群である。基礎科学と臨床科学の知見から、オステオサルコペニアは、これらの組織間のクロストークを示す複数の経路が同定されており、老化の柱が関与していることから、トランスレーショナルジェロサイエンス研究の最適なターゲットであることが示唆されています。現在、オステオサルコペニアを緩和するための唯一のエビデンスに基づく戦略は、抵抗運動、食事によるタンパク質、ビタミンD、カルシウム、クレアチンの摂取である。しかし、慢性疾患を患っている人は、運動や食事の介入に抵抗性であることが多い。このような場合には、筋肉と骨に二重の効果を持つ薬物治療が必要である。現在の化合物（デノスマブ、SARMなど）と将来の化合物（抗ミオスタチン抗体、ラパマイシン、脂肪酸合成酵素阻害剤など）は、筋肉と骨に有望な二重作用を示しており、さらなる研究が必要である。最後に、オステオサルコペニアの診断、副作用の予測、治療効果のモニタリングが可能な、オステオサルコペニアのための堅牢なバイオマーカーの開発が非常に必要とされています。
