パーキンソン病のCo-morbidityとpolypharmacy：スコットランドの大規模プライマリケアデータベースからの洞察
BMC Neurol. 2017 Jul 1;17(1):126. [PMID: 28666413]
Gary McLean, John V Hindle, Bruce Guthrie, Stewart W Mercer
Stewart Mercer先生の関わる論文をたまたま診ていたら，特定の疾患を軸にしたCo-morbidity(共存症とでも訳すのでしょうか)研究が色々あったので少しずつ紹介します。
結局はpolipharmacy研究がしやすいのでしょうね。
概要
背景： パーキンソン病は併存症と多剤併用により複雑化していますが、これらの範囲とパターンは不明です。他の31の身体的および7つの精神的健康状態にわたってパーキンソン病のある患者とない患者の共存症と多剤併用について説明します。
方法： 55歳以上の成人510,502人のプライマリヘルスケアデータを分析しました。年齢層、性別、近隣の剥奪によって標準化された有病率を生成し、PDのある患者とそうでない患者の年齢、性別、剥奪調整オッズ比（OR）と95％信頼区間（95％CI）を計算しました。有病率、および状態の数。
結果： パーキンソン病は264名（0.5％）で、他の症状がなかったのは7.4％で、対照群の22.9％（調整OR [aOR] 0.43、95％0.38-0.49）と比較した。パーキンソンのグループにはより多くの条件があり、7つ以上の条件で最大の違いが見られました（PD 12.1％対対照3.9％; aOR 2.08 95％CI 1.84-2.35）。31の体調のうち12と7つの精神的健康状態のうちの5つは、PDグループで有意に多く見られました。パーキンソン病の44.5％は、対照の24.5％（aOR 1.40; 95％CI 1.28〜1.53）と比較して5〜9回の繰り返し処方にあり、6.2％の対照と比較して10以上で19.2％でした（aOR 1.90; 95％CI 1.68〜2.15）。
結論： パーキンソン病は、実質的な身体的および精神的併存症に関連しています。ポリファーマシーはまた、病気とそれに関連する治療法の複雑な性質のために重要な問題です。
背景
パーキンソン病（PD）は、動きの鈍さ（運動緩慢）と安静時振戦、硬直、姿勢の不安定性の少なくとも1つを特徴とする慢性の進行性神経変性疾患です。PDの発症は50歳前にまれであり、年齢60年後の発症率の急激な増加は、PDがアルツハイマー病後のヨーロッパでの高齢者における第二の最も一般的な慢性神経変性症状として報告されている。その真の有病率の推定値は異なるが、一般集団の約0.3％および 100,000人あたり8-18人年の発生率を有する60歳以上のものの1％に存在すると考えられている。高齢化は、おそらく英国の推定値は、それが2030年までに2020ダブルワールドワイドによって26％限りによって上昇し得ることを示唆しているとPDの罹患率の大きな増加につながる。
PDは主に運動症状によって特徴付けられますが、それはまた、非運動症状のスペクトラムおよび関連する多数の併存疾患の発症にも関連しています。非運動症状には、心血管系、泌尿生殖器系および胃腸系に影響を与える自律神経機能障害、ならびに呼吸器系、皮膚、目および耳の機能障害が含まれます。また、疾患の進行として重要なメンタルヘルスうつ病や不安、精神病、無関心の開発に乱れ、疲労だけでなく、認知症があるかもしれません。PDは転倒や骨粗しょう症のリスク増加とも関連している可能性があります。非運動症状はQOLに著しく悪影響を及ぼします。PDとその併存疾患の複雑な性質は、通常、単一の条件に基づいて医療サービスが編成されるため、患者と医療サービスプロバイダーの両方が対処するのが特に難しい場合があります。これは、多くの場合、複数の条件が調整されていないか、断片化されたケアを受けて人々につながる。加えて、複数の状態の人々は、一般に、ポリファーマシーに関する問題、およびその結果としての薬物有害事象のリスクおよび薬物服用に関する問題に直面します。
多くの研究は、PDと高齢者に併存疾患の有病率を報告しているが、ほとんどは、うつ病や精神病の高いレベルを見つけ、単一の条件、特に精神衛生上の問題に焦点を当てている。複数の条件を含む研究は規模が小さく、移動性などの問題への影響に焦点を当てる傾向がありました。1つの研究では、発症前5年間とその後の15年間の197人のインシデントPDコホートにおける共存症のスペクトルを、要約共存症スコア（Charlson Index）と各国際疾病分類の章/章内に1つ以上の診断がある可能性。PDの発症前は、併存疾患のスペクトルに差はありませんでしたが、診断後は、PDの主要な特徴、PDの後遺症、またはPDの合併症のいずれかを反映する過剰な罹患率のコントロールと比較して、罹患率が高くなりました。一般診療におけるオランダの研究では、PDとうつ病を含む7つの神経疾患の併存症のレベルを評価しました。脳卒中、認知症およびうつ病は、PDの最も一般的な併存疾患として同定された。
PDの運動および非運動症状の治療の性質は、患者がほぼ必然的に複雑な投薬計画に終わることを意味します。台湾での1件の症例対照研究は、PD発症前の2年間の薬歴を分析した。結果は、多剤併用薬がPDを発症した人の方が多いことを示唆しましたが、この関係の詳細な性質は不明でした。PDでより一般的な併存疾患は、認知症、脳卒中、うつ病、アルコール依存症でした。高脂血症はPDと反比例した。
併存症とポリファーマシーの負担をよりよく理解するために、PD、他の条件、およびより大きな集団における関連する処方の詳細な関係を調べる必要があります。したがって、このペーパーでは、55歳以上の大集団コホートにおけるPDの有無にかかわらず、身体的および精神的健康の併存症とポリファーマシーの有病率を調べます。
方法
2007年3月31日、スコットランドの一般診療314の1つに生存し、永久に登録されている55歳以上の510,542患者すべてについて、アバディーン大学のプライマリケア臨床情報ユニットからデータを取得しました。PDの存在に関するデータ、31のその他の一般的な慢性的な健康状態、7つの精神的健康状態が抽出されました（付録1に記載）。このデータセットは、年齢、性別、社会経済的剥奪の観点からスコットランドの人口全体を表しており、詳細な説明は他の場所で入手できます。この目的でNHSスコットランド情報サービス部門が使用する一連の読み取りコードを使用してPDを定義しました。リードコードは、1985年以降NHSで使用されている臨床用語のコード化されたシソーラスです。これらは、臨床医がプライマリケアとセカンダリケアの両方で患者の発見と手順を記録するための標準的な語彙を提供します。この研究の目的のために、F11x9（パーキンソン病の脳変性）、F12 ..（パーキンソン病）、F120。（パーキンソン病NOS）、F1303（起立性低血圧を伴うパーキンソニズム）。
年齢、性別、社会経済的剥奪の2つの集団間の差異を制御するために、以前の論文で実施されたのと同様のアプローチを採用しました。ボンフェローニ修正を複数の比較に使用し、直接法を使用して、年齢グループ（55から64、65から74、75から84と85以上）、性別と剥奪の十分位数によって標準化された有病率を生成しました。直接標準化では、推定母集団（この場合は対照群）の頻度分布に従って推定レートが調整されます。標準母集団は、個人の年齢層、性別、剥奪五分位に基づいて、標準階層と呼ばれるカテゴリに分割されます。標準階層からのポイント推定値の加重和は、母集団の全体的なポイント推定値を生成するために使用されます。この標準化された有病率から、PDおよびコントロールグループの率が計算されます。
過去84日間に再処方が許可され、発行された医薬品の数に関するデータが抽出されました。私たちは84日間（12週間）を選択して、急性状態の短期処方が含まれないようにしました。繰り返し処方薬の数には、薬理学的に有効なすべての薬物が含まれますが、重大な全身作用のないデバイス、包帯、局所用製剤は含まれません。社会経済的剥奪は、五分位数に等しいカーステア剥奪スコアを使用して測定されました。Carstairsスコアは居住地の郵便番号に基づいており、社会経済的状態の尺度として医療研究で広く使用されています。グループ間の差を分析するためにt検定を使用し、年齢グループと剥奪の10分の1の差異についての一元配置分散分析を使用しました。すべての統計分析について、p <0・05は統計的に有意であると見なされました。すべての分析は、Stataバージョン13で実行されました。NHSGrampian Research Ethics Serviceは、研究目的でのこれらのデータの匿名使用を承認しました。したがって、この研究では、個人の倫理承認は必要ありませんでした。
結果
人口統計
2640（PDの読み取りコードが記録された全人口患者の0.5％が記録されました（表 （表1）。男性は、対照と比較してPDグループで過剰に表されました（55.3％対対照の45.8％; p <0.001）。PDを有する個人は平均してはるかに高齢であり（平均年齢76.4歳vsコントロールの68.2歳; p <0.001）、61％が75歳以上で、対照の26.4％と比較された（p <0.001）。剥奪五分位数の分布にはほとんど差がありませんでした。
併存症
全体として、PDのある個人の7.4％は、対照の22.9％（または0.43 95％CI 0.38–0.49（表2）。5、6、および7つ以上の併存症について年齢、性別、および剥奪を標準化した後、PDとコントロールグループの間に有意差がありました。たとえば、30.9％には5つ以上の条件があり、コントロールの13.2％（p <0.001）と比較して、7つ以上の条件で最大の違いが見つかりました（PD 12.1％とコントロール3.9％、または2.08 95％CI 1.84–2.35） （表2）。
身体的健康の併存疾患のみに分析を制限すると、罹患率の総数に同様の傾向が示されましたが、差はわずかに小さくなりました。PDのある人は、体調がない（PD 11.8％対コントロール25.6％、または0.65 95％CI 0.58–0.74）可能性が低く、7つ以上の体調で最大差が再び見られました（PD 5.2％対コントロール2.0％;または1.52 95％CI 1.27–1.86）(表2)また、PDグループのメンタルヘルスのレベルが高く、44％が少なくとも1つのメンタルヘルス状態を示しています。PDの人は、対照と比較して記録されたメンタルヘルス状態がない可能性が低く（PD 56.0％対コントロール80.0％;または0.33、95％CI 0.30–0.36）、メンタルヘルス状態が1つある可能性はPDのない人より2倍以上（ PD 27.2％vs.コントロール14.6％;または2.09、95％CI 1.92–2.87）
身体の健康状態
高血圧（41.1％）、便秘（27.5％）、冠状動脈性心臓病（25.1％）、痛みを伴う状態（21.7％）のPDを持つ人々の非常に高い生有病率が見つかりました。年齢、性別、剥奪の標準化後、対照群と比較してPDグループでは30の身体状態のうち12が有意に多く、17の状態は有意差がなく、2つの状態（高血圧と慢性腎臓病[CKD]）は有意に少ない（表3）。年齢、性別、剥奪の標準化後の最大の違いは、便秘（OR 3.92、95％CI 3.57–4.31）とてんかん（OR 1.79 95％CI 1.34–2.40）でした。
メンタルヘルス状態
表4は、PDの人が6つのメンタルヘルス状態のうち4つで有病率が有意に高く、アルコール乱用と食欲不振または過食症で有意差は見られなかったことを示しています。メンタルヘルス状態の最も高い有病率は、PDの有病率が28.0％のうつ病で、対照の12.4％と比較して見つかりました（または3.02 95％CI 2.76–3.29）。年齢、性別および剥奪の標準化後の最大の違いは、統合失調症または双極性疾患（PD 3.5％対対照1.0％;または3.77、95％CI 3.05–4.66）であり、認知症が続いた（PD 12.2％対対照2.1％） ;または3.31、95％CI 2.91〜3.77）
PDとコントロールを持つ人々のポリファーマシー
PDのある人は、平均してより積極的なリピート処方でした（平均リピート数6.2対3.3; p <0.001）。テーブル表5対照群の29.3％と比較して、PD患者の7.2％のみが繰り返し処方を受けていなかったことを示しています（OR 0.38; 95％CI 0.32〜0.45; p <0.001）。合計でPDの73.3％が5つ以上の繰り返し処方にあり、対照の24.5％（OR 1.40; 95％CI 1.28から1.53; p <0.001）および10以上に19.2％と比較して、5〜9回の繰り返し処方で44.5％対照の6.2％と比較（OR 1.90; 95％CI 1.68から2.15; p <0.001）。
討論
英国の代表的な人口に関するこの大規模な研究は、PDの人は非常に高レベルの共存症を有する可能性が高く、対照よりも共存症を発症しない可能性が低いことを示しています。結果は、PDで12の身体的および5つの精神的状態がより一般的であるコントロールと比較して、身体的および精神的併存疾患のレベルが高いことを示しています。結果は、PDの併存症がしばしば疾患自体の広範な影響に関連していることを示している以前の研究と一致しています。
他の研究との比較
身体的併存症
標準化後の対照と比較して有病率の最大の違いを示した身体的状態は、便秘とてんかんでした。便秘はPD自体の特徴であり、運動障害の発症の何年も前に発生する可能性があり、腸の神経叢におけるPD病理の早期の存在による可能性がある。てんかんとPDの間には既知の因果関係はなく、てんかんはPDの一般的な併存疾患として以前に記録されていません。PDが記録されている一部の患者は、薬物誘発性パーキンソニズム（たとえばバルプロ酸ナトリウムによる）または併存性脳卒中を患っている可能性があります。PDグループにおける視覚機能障害の有病率の増加は、PDに共通することが現在知られている複雑な視覚機能障害を反映している可能性があります。痛みを伴う障害、過敏性腸、前立腺障害（膀胱括約筋の問題によって模倣される可能性がある）の有病率の増加および消化不良はすべて、PDの既知の非運動性合併症によって説明できる可能性があります。冠動脈疾患を含む併存性血管疾患は、初期のPDでも歩行と認知に悪影響を与えることが知られているため、PDにおける冠状動脈性心臓病の有病率の増加は重要な発見です。PDには心機能不全が存在することが知られていますが、起立症状には心臓交感神経除神経が関連しています、PDの冠状動脈性心臓病の有病率の増加の以前の報告はありません。PD群では高血圧と慢性腎臓病がより一般的でしたが、年齢、性別、剥奪の調整後、これらの状態の相対有病率は対照と比較して低くなりました。PDは起立性低血圧を伴う自律神経障害に関連しており、起立性低血圧は、通常の診療環境では見逃される仰臥位高血圧に関連することが多い。仰臥位高血圧は、PDにおける脳卒中の有病率の増加の説明である可能性があります。脳血管疾患は、認知症の進行および高血圧の管理を含む脳血管の健康の維持に寄与する要因である可能性があり、PDで見られる認知機能低下を軽減する機会を提供する可能性があります。
精神的併存症
PD群でより高い有病率を示した精神状態には、認知症、うつ病、不安症が含まれ、既知の神経精神医学的関連とPDの結果との適合性がありました。うつ病や不安症はPDによくみられ、一部の患者では持続する可能性があります。また、初期の辺縁系病変を反映して、運動症状が発症する前にPDの病前の特徴として認識されます。認知症は、15〜20年後にPD患者の80％以上に発症し、PDの病理が海馬および大脳皮質に広がり、年齢が増加することと関連しています。統合失調症と学習障害の有病率の増加は、パーキンソニズムを引き起こすこれらの状態における向精神薬の使用によって説明されるかもしれません。
ポリファーマシー
条件の数をコントロールした後でも、コントロールと比較してPDグループでは有意に高いレベルのポリファーマシーがありました。これは、PD自体の治療の複雑な性質を少なくとも部分的に反映しますが、併存疾患の治療も反映します。患者が運動障害のための3つ以上の薬物療法と、気分障害、精神病、認知症のための追加の薬物療法を併用することは珍しくありません。PDにおける服薬アドヒアランスの不良の背後にある理由を分析した系統的レビューは、薬剤レジメンの複雑さと多剤併用がアドヒアランス不良に関連する要因の1つであることを見出した
強みと弱み
この研究の強みには、314のプライマリケアプラクティスから得られたスコットランドの人口を代表する大きなサンプルが含まれています。このような「実世界」の患者のサンプルは、古典的な疫学研究に比べていくつかの利点があります。読み取りコードを使用してインデックス状態（PD）と複数の医学的併存症の両方を識別することは、診断の正確さと実際の代表性との間のトレードオフを表します。いくつかの条件の見積もりは、偏りがちである可能性があります。最後に、横断研究として、カジュアルな関係について推論することはできません。
政策と実践への影響
PDと認知症およびうつ病の同時発生により、死亡の可能性が大幅に増加します。共存症、特に精神医学的罹患率の存在は、プライマリーケアとメンタルヘルスサービスを含むセカンダリーケアサービスとの共同集学的ケアの重要性を強調しています。英国のある小規模な研究では、PDの併存症が1年以上のプライマリケアでの診察に及ぼす影響を調べ、診療の大半はPD自体ではなく併存症に関するものであり、主に二次医療クリニックで見られた。併存症は、より多くの診察と家庭訪問と関連していた。PDに見られる重要なポリファーマシーはまた、特に共存症の存在下で課題を提起し、死亡率の増加とともに疾患を進行させ、患者自身の優先順位に関連付けられた投薬の優先順位付けを必要とします。
結論
この研究は、PDが重大な身体的および精神的併存症に関連していることを確認しています。ポリファーマシーは、運動機能を制御する治療の複雑な性質、および関連するメンタルヘルス障害に使用される追加の治療のため、PDの重要な問題です。血管因子はPDから認知症への進行に重要な役割を果たす可能性があるため、この研究における冠動脈疾患の有病率の増加と高血圧の有病率の低下の間の相対的な不均衡は、さらなる研究を必要とします。PDの併存症とポリファーマシーの複雑な性質は、状態が進行するにつれてサービスが患者の希望とうまく調整されて複雑な意思決定の中心となることを必要とします。
まとめ
・Parkinson病の併存症に脳卒中，認知症，うつ病，統合失調症，双極性障害は精神神経パターンとして有名ですが，他の併存症もしらべた研究。
・便秘はそりゃそうだという感じですが，確かにてんかんも多いですよね。来ると思っていれば対応しやすいという意味では参考になります。
・脳血管疾患と冠状動脈性心臓病の有病率の増加は重要な発見だと思います。高血圧患者はそんなに多い印象はなかったのですが，臥位高血圧がある患者さんのフォローアップ大事ですね。
（余談）
臥位高血圧とパーキンソン病の珍しい症例報告があったので，それも紹介。
https://www.neurology-jp.org/Journal/public_pdf/056110754.pdf
パーキンソン病患者のPRESっていままで１例も報告されたことがないらしいです。（昇圧薬を内服しているのは１例ありますが，昇圧薬無しでのPRESはこの論文が初）
血圧変動がものすごいですね。夜間の高血圧をみるとゾッとします。
PRES の基礎疾患として，高血圧性脳症，子癇，膠原病，血液疾患のほか，免疫抑制剤，抗癌剤，抗ウイルス薬，血液製剤など薬剤との関連が知られていますが，本症例はParkinson病でレボドパ・ベンセラジド，イストラデフィリンの内服下で起床時に頭痛，視野障害の訴えで発症しています。
筆者は主に自律神経障害を背景とした著しい夜間の臥位高血圧および血圧変動によって脳血流の自動調節能や血液脳関門が障害されて発症し，レボドパとイストラデフィリン内服の影響が考えられる．悪性症候群による血圧変動が重なりさらに増悪したと推定しています。
様々な学びに繋がる良い研究だと思います。
