南砺の病院家庭医が勉強記録を始めました。An archive of medical articles summarized by a family physician from Nanto Municipal Hospital.

An archive of medical articles summarized by a family physician from Nanto Municipal Hospital.富山県にある総合病院で働く病院家庭医です。勉強の記録を少しずつ書いていきます。

(2019年のAFP Journal トップ20)  3位 片頭痛による痛みの予防

AFP's Top 20 Articles of 2019

https://www.aafp.org/journals/afp/explore/top-20-of-2019.html

 

2019年のAmerican Family Physicianのビュー数ランキングTop20を紹介させていただきます。家庭医療の一流ジャーナルでもっとも読まれた論文なので、既に読んだことがあるものもあるかもしれませんが、良い復習になると思い紹介します。

長文ブログばかりでは長続きしませんので、1日1本でのんびり更新していければと思います。

 

第3位は、片頭痛による痛みの予防です。

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今回は書き終わってみれば、かなりのボリュームでした。

しかも片頭痛の予防のみで、急性期治療ではありません。

※ちなみに片頭痛急性期の治療は、薬物療法が中心で、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、エルゴタミン、トリプタン等があります。非薬物療法では安静と頭痛部位の冷却が有用で、静かで暗い環境を整えるのも良いです。

トリプタンが無効の場合は

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となっています。

 

ちなみに、診断基準は覚えていますか?

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などもご参照ください。 

 

ちなみに国内のガイドラインは2013年にあります。

 

総合内科専門医とかでは

抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド(calcitonin gene-related peptide:CGRP)抗体は抗CGRP受容体抗体の優れた片頭痛予防効果が報告されます。

非侵襲的刺激装置によるニューロモデュレーション(neuromodulation)が注目されており,経皮眼窩上三叉神経電気刺激装置(Cefaly, Cefaly Technology社,Belgium)非侵襲的迷走神経刺激装置(noninvasive vagus nerve stimulation:nVNS)経頭蓋磁気刺激装置(transcranial magnetic stimulation:TMS)等も紹介されています。

抗CGRP抗体,Neuromodulation,Cefaly,nVNSはキーワードです。

プライマリ・ケアにはあまり必要ないかもしれませんが、共通言語として知っておきたいですね。

 

余談はここまで。本文を読んでいきます。

片頭痛は健康と財政に大きな負担をかけます。一時的な片頭痛の患者の約38%は予防的治療の恩恵を受けますが、13%未満が予防的投薬を受けています。予防的薬物療法は、片頭痛の頻度、重症度、および頭痛関連の苦痛を軽減します。予防療法は生活の質を改善し、慢性片頭痛への進行を防ぐこともできます。予防療法の適応には、月に4回以上の頭痛、月に8日以上の頭痛、衰弱性頭痛、薬物乱用頭痛などがあります。環境、食事、行動の引き金を特定して管理することは、片頭痛の予防に役立つ戦略です。

 

日本ではこのようになっています。

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https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/107/8/107_1486/_pdf

 

臨床的エビデンスに基づいて有効であると確立された第一選択薬には、ジバルプロエクス(デパコート:バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸とが1:1で安定に結合したもの)、トピラメート(トピラマート)、メトプロロール(セロケン,ロプレソール)、プロプラノロール(インデラル)、およびチモロールが含まれます。

アミトリプチリン、ベンラファキシン、アテノロール、ナドロールなどの薬はおそらく効果的ですが、セカンドライン療法でなければなりません。

 

ネビボロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルバマゼピン、ガバペンチン、フルオキセチン、ニカルジピン、ベラパミル、ニモジピン、ニフェジピン、リシノプリル、およびカンデサルタンの証拠は限られています。アセブトロール、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、テルミサルタンは効果がありません。

 

新しい薬剤は、片頭痛の痛みの経路におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチドの痛みの伝達を標的としており、最近、米国食品医薬品局から承認を受けました。ただし、長期的な有効性と悪影響のさらなる研究が必要です。ペタサイト、ナツシロギク、マグネシウム、リボフラビンの補完的な治療はおそらく効果的です。リラクゼーショントレーニング、リラクゼーショントレーニングと組み合わせた熱バイオフィードバックなどの非薬物療法も効果的です。

 

片頭痛の無効化の性質は外来診療所と救急部門の設定への頻繁な訪問を引き起こし、かなりの健康と経済的負担を課します。頭痛は、救急科への通院の上位5つの理由と外来通院の上位20の理由にランクされています。片頭痛の有病率は推定16%です。それらは女性でより一般的であり、ピークの性別有病率は3:1です。一時的な片頭痛のある人の約38%が予防的治療の恩恵を受けますが、それを得るのはわずか3%〜13%です。

 

エビデンスレベルのAの薬剤

第一選択薬には、ジバルプロエクス、トピラメート、メトプロロール、プロプラノロール、およびチモロールというところだけ押さえておきたいですね。

鍼灸がエビデンスレベルAというところも注目です。

Linde K, Allais G, Brinkhaus B, et al. Acupuncture for the prevention of episodic migraine. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(6):CD001218.[PMID: 27351677]

コクランライブラリーに載っているのかと読んでみましたが、3ヵ月後には、鍼治療を受けた参加者の57%、予防薬を受けた参加者の46%で頭痛の頻度が少なくとも半減し(RR 1.24;95%CI 1.08~1.44)、6ヵ月後にはそれぞれ59%と54%(RR 1.11;95%CI 0.97~1.26;中等度の質的証拠)と薬物療法に匹敵するようにも見えます。真の鍼治療を受けた参加者の50%、偽の鍼治療を受けた参加者の41%で頭痛の頻度が少なくとも半減した(RR 1.23、95%CI 1.11~1.36)ともあり選択肢の一つとして検討されても良いかもしれません。

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片頭痛は、次の属性によって他のタイプの頭痛のタイプと区別されます。片側の場所; 脈動する質; 中程度から重度の強度; 身体活動によって悪化; 悪心、嘔吐、恐怖症、または羞明との関連。片頭痛は、前兆の症状が先行することがあります。3回のエピソードおよび慢性片頭痛は、片頭痛疾患のスペクトルの一部であるが、別個の臨床像である(表1の 3 、4 )。慢性片頭痛はそれほど一般的ではなく(片頭痛患者の1%から5%)、少なくとも3か月間、月に15回以上頭痛を起こすと定義されています。限られたデータは、QOLの悪さに関連する慢性片頭痛の治療を導きます。一時的な片頭痛の予防療法は、頭痛の頻度、重症度を低下させ、慢性片頭痛への進行を防ぐ可能性があります。

 

 

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トリガーの特定と管理
片頭痛の引き金は個人に固有です。頭痛日記は、患者が特定のトリガーを特定し、頭痛の日数を監視し、治療反応を文書化するのに役立つ便利なツールです。一般的なトリガーには、食事の遅れや食事の欠落、月経、ストレス、天候の変化、アルコール、特定のにおいが含まれます。一般的な食事の引き金には、チョコレート、ソフトチーズ、赤ワイン、人工甘味料、グルタミン酸ナトリウムなどの添加物があります。カフェインは頭痛の痛みの緩和に役立つことができますが、毎日の消費から急性撤退をトリガすることができ(表2)。トリガーが特定された後、医師は、特定の食品の回避、定期的な食事時間の確立、ストレスの管理、潜在的な睡眠障害または精神状態の評価と治療など、これらのトリガーを管理する方法を推奨できます。

 

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予防療法の開始
予防的治療を開始するための考慮事項には、以下が含まれます:月に4回以上の頭痛または月に少なくとも8日の頭痛がある、適切な急性管理にもかかわらず衰弱性発作、急性療法に耐えられない、または禁忌がある、薬物乱用頭痛(表1 )、患者の好み、または特定の片頭痛サブタイプの存在(すなわち、片麻痺性片頭痛;脳幹オーラを伴う片頭痛;片頭痛梗塞;または頻繁な、持続的な、または不快なオーラ症状)(図1  )

 

 

予防的治療の必要性が確立されたら、コンセンサスに基づく以下のケアの原則を守ることで、予防的治療の成功が向上する可能性があります。

エビデンスに基づく有効性が最も高い薬剤で治療を開始します(表3 およびeTable A)。

薬物を選択するときは、併存疾患を考慮してください。これらの症状も治療する薬を選択してください。禁忌であるか、またはその条件を共存悪化させることができる回避剤(表4  及び表5  )。

最小有効用量で開始し、治療効果まで毎に2~4週間を滴定または患者は、副作用発症まで(表4 及び表5 )。

現実的な目標を設定します。治療の成功は、頭痛発作数または日数の50%の減少、発作期間の大幅な減少、または急性療法への反応の改善として定義されます。

治療ごとに適切な試験を行ってください。患者は6〜8週間で改善が見られる場合がありますが、効果が完全に現れるまでに最大6か月かかることがあります

治療を再評価します。患者は部分的に反応し、用量漸増を必要とする場合があります。2か月たっても反応がない場合は、治療法の変更を検討してください。

治療を中止する。頭痛が少なくとも6〜12か月間抑制されている場合は、ゆっくりと漸減して治療を中止することを検討してください。

 

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予防薬
一時的な片頭痛の予防のために、いくつかの薬物療法が研究されてきました。アメリカの頭痛社会と神経学のアメリカアカデミーからのガイドラインに基づいて、その使用をサポートするために、最も品質の証拠とエージェントは、一般的に、片頭痛予防のために最初に考えるべきである9 、11 (表3 )。

 

ベータブロッカー
60件近くの試験でプロプラノロールの有効性が確認されています。図7は、図9は、 無作為化プラセボ対照試験に基づき、プロプラノロールに対する応答の全体的な相対リスクは1.94(95%信頼区間[CI]、2.35から1.61)でした。メトプロロールも有効です。メトプロロールの使用をプラセボと比較して評価した4つの研究では、1か月あたりの頭痛のプールされた平均差は–0.94(95%CI、–1.4〜–0.46)でした。チモロールは、3つの研究でプラセボと比較して有効性を示しています。アテノロール及びナドロール(Corgard)は、それらの有効性をサポートするために十分な証拠を持っています。

エビデンスに基づくオプションが少ない。ネビボロール(Bystolic)には、その使用をサポートするためのランダム化比較試験が1つあり、おそらく効果的であると考えられています。この研究では、14週間の試験の最後の4週間で、ネビボロールとメトプロロールが片頭痛発作の軽減に同等に効果的であることがわかりました。ビソプロロール(ゼベータ)とピンドロールの有効性を決定するのに十分な研究がありません。Acebutolol(Sectral)は片頭痛の予防に有効とは見なされていません。

 

余談:プロプラノロールは、通常20 mg/日程度から開始し、効果をみながら30~60 mg/日の用量とすることが第一選択薬の1つとして推奨されてます。海外では、我が国よりも高用量の120~240 mg/日が推奨されています。β遮断薬は高血圧や冠動脈疾患合併例にも使用でき、且つこれらの合併症も治療できるという利点があります。プロプラノロールのほか、メトプロロール、アテノロール、ナドロール等も有効です。やむを得ず妊婦に予防療法を行う場合は,プロプラノロールが比較的安全です。

 

抗てんかん薬と抗てんかん薬
10件の臨床研究により、バルプロ酸(米国では入手不可)またはジバルプロエクス(デパコート)の形のバルプロ酸が有効であることが一貫して示されています。divalproexとプラセボを評価した4つの試験で、レスポンダーのリスク比は2.18(95%CI、1.78〜3.72)でした。最近の研究では、239人の患者を対象に、徐放性ジバルプロックスの使用をプラセボと比較して評価しました。divalproexグループは、プラセボと比較した場合、ベースラインからの4週間の片頭痛の割合の統計的により大きな平均減少を示し、それぞれ1.2対0.6少ない頭痛でした。

トピラメート(Topamax)は、実質的なデータに裏付けられた抗てんかん薬です。17件の試験を含むコクランレビューに基づくと、トピラメートは頭痛の頻度を減らし、プラセボと比較して頭痛の頻度を50%以上減らす可能性が2倍高くなります。直接臨床試験では、トピラメートはアミトリプチリンおよびプロプラノロールと同じくらい効果的でした。ある研究では、トピラメートおよびアミトリプチリン間のベースラインからの平均月額片頭痛のエピソードの削減に有意差はなかったです。トピラメートとプロプラノロールを比較した2つの試験の統合データに基づくと、頭痛の頻度に有意差はありませんでした。

エビデンスに基づくオプションが少ない。カルバマゼピン(テグレトール)は、片頭痛の予防での使用が研究されており、おそらく効果的であると考えられている抗てんかん薬です。ガバペンチン(ニューロンチン)は6つのランダム化比較試験でプラセボと比較され、結果はまちまちです。4件の研究では頭痛の頻度やレスポンダーの割合に違いはありませんでしたが、2件の研究では頭痛の頻度やレスポンダーの割合に小さな統計的有意差が見られました。これらの混合結果のため、ガイドラインはガバペンチンの使用をサポートまたは推奨していません。利用可能な研究に基づいて、オキシカルバゼピン(トリレプタール)はおそらく無効であると分類され、ラモトリジン(ラミタール)は無効と見なされます。

 

余談:日本では推奨なのに米国にはバルプロ酸がないとはびっくりでしたが、ジバルプロエクスという類型があるので関係ないですね 。バルプロ酸は400~600 mg/日が推奨されています。妊婦には催奇形性や胎児毒性があるので禁忌と考えておきましょう。ただし、妊娠が可能な年齢の女性にバルプロ酸を投与する場合には、徐放製剤を使用し投
与量を1,000 mg/日以下とし、他の抗てんかん薬を併用しないことに注意しましょう。副作用や催奇性について十分に説明を行い、バルプロ酸服用期間中の避妊を指導し、月経期間及び基礎体温のチェックを勧め、さらに葉酸0.4 mg/日の摂取を勧めましょう。

 

抗うつ薬
片頭痛の予防には、アミトリプチリン(トリプタノール)、ドキセピン、ノルトリプチリン(Pamelor)、プロトリプチリンなどの三環系抗うつ薬が使用されますが、アミトリプチリンだけがその有効性を裏付ける約12件のランダム化試験からの実質的なデータを持っています。ただし、副作用の発生率が高いため、おそらく効果があると分類されています。ベンラファキシンは、二つの研究に基づいて、おそらく有効であると考えられます。1つの研究は、ベンラファキシンとアミトリプチリンを比較した無作為化二重盲検交差研究でした。ベンラファキシンは、1か月あたりの片頭痛発作の数の大幅な減少と、発作の持続時間と重症度の減少をもたらしました。ベンラファキシンとアミトリプチリンの有効性に有意差はありませんでした。

エビデンスに基づくオプションが少ない。フルオキセチン(プロザック)の研究は一貫性のない結果を示しています。2つのプラセボ対照研究では、頭痛と痛みのスコアの大幅な減少が示されました。は、しかし、別の研究では、フルオキセチンは、頭痛の頻度や疼痛スコアを低減するのに有効ではなかったです。データが矛盾しているため、その使用はガイドラインでサポートまたは推奨されていません。

 

余談:投与初期の眠気や口渇は必発で、十分な説明をしたうえで少量から開始し(5~10 mg/日,眠前)、効果と有害事象を見極めながら漸増しましょう。精神科領域の疾患で用いられるよりも,かなり低用量で効果が得られることが多いです(維持量:10~60 mg/日)。緑内障(狭隅角)、尿閉に注意です。

 

カルシウムチャネルブロッカー
片頭痛予防におけるカルシウムチャネル遮断薬の証拠の質は弱いです。ニカルジピン(カルデン)は効果があると分類されています。過去のガイドラインでは、ベラパミルとニモジピン(ニモトップ)は当初、片頭痛の予防に効果的であると考えられていました。ただし、以前の研究の再評価では、ベラパミルとニモジピンのサポートデータは現在不十分であると見なされます。同様に、ニフェジピンに関するデータは不十分または矛盾しています。

 

余談:日本ではロメリジン(テラナス,ミグシス)という日本で開発されたCa拮抗薬があり、使用経験が蓄積されています。安全性が高く、使いやすい予防薬です。10~20 mg/日を使用します。もちろんベラパミルも有用性が示されています。私はもっぱらミグシス処方することが多いです。

 

アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬
片頭痛予防のために、アンジオテンシン変換酵素阻害剤とアンジオテンシン受容体遮断薬を使用して3つの研究が行われました。ある研究では、リシノプリルを服用している患者は、プラセボを服用している患者と比較して片頭痛の日数が少ないことを示しました(14.5日vs 18.5日[95%CI、9〜34日])。アンギオテンシン受容体遮断薬の研究は矛盾しています。カンデサルタン(アタカンド)は、1つの研究で副次的エンドポイントとして片頭痛の日数と時間の減少に関連していたのに対し、テルミサルタン(ミカルディス)は、別の研究でプラセボと比較して片頭痛の日数の有意な減少を示さなかった。 リシノプリル及びカンデサルタンはおそらく有効であり、テルミサルタンは、片頭痛予防のための、おそらく無効です。

 

ONABOTULINUMTOXIN A(ボトックス)
オナボツリヌトキシンA(ボトックス)は効果がなく、一時的な片頭痛の予防には使用できません。しかしながら、慢性片頭痛の予防におけるオナボツリヌトキシンAの使用を支持する証拠があります。

 

カルシトニン遺伝子関連ペプチド療法
エレヌマブ(Aimovig)は、片頭痛予防のために2018年5月に米国食品医薬品局によって承認されました。エレヌマブは最初に承認されたモノクローナル抗体でした。それは、片頭痛の痛みの伝達を仲介するカルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体に結合します。6か月の研究で、毎月70 mgと140 mgの皮下エヌマブを投与すると、プラセボ群の1.8日と比較して、ベースラインの平均片頭痛日数8.3がそれぞれ3.2日と3.7日減少しました(P <.001) 。注射部位の痛みと便秘は、エレヌマブを服用しているグループでより一般的でしたが、副作用とプラセボの統計的に有意な差は発生しませんでした。その長期的な有効性と悪影響を決定するには、さらに多くの研究が必要です。カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対する2つの追加のモノクローナル抗体(fremanezumab-vfrm [Ajovy]およびgalcanezumab-glnm [Emgality])は、片頭痛の予防に承認されています。

 

余談:エレヌマブの国内第Ⅲ相試験は、主要項目達成を達成したようですがhttps://nk.jiho.jp/article/151927

英国立医療技術評価機構(NICE)Aimovig(エレヌマブ)について、NHS(英国民保健サービス)における使用を推奨しないとする最終ガイダンス案を発表しています。

https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=68205

どうなっていくのか注目ですね。

 

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https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/107/8/107_1486/_pdf

 

補完療法
フキの植物の抽出物であるペタサイトは、片頭痛の予防的治療に有効であり、1日2回50〜75mgの投与量で投与されます。最も一般的な副作用は、胃腸の不調とげっぷです。まれに、肝毒性が生じることがあります。神経学のアメリカアカデミーはフキに関する重大な安全上の懸念に補完療法で彼らの2012のガイドラインを引退したものの、カナダの頭痛協会は、まだその使用を強くお勧めします。カナダ頭痛学会は、連邦政府の健康診断に合格した市販の製品のみを使用するよう警告しています。おそらく効果的な他の治療法は、リボフラビン(1日400 mg)とナツシロギク(Tanacetum parthenium)です。)。コエンザイムQ10、100 mgを1日3回、二クエン酸マグネシウムを1日600 mgとすると、おそらく効果的です。

 

余談:エルゴタミン、Mg製剤とかも薬物療法には挙がります(レビューになかったので一応)

 

非薬物療法
米国頭痛コンソーシアムメタアナリシスは、リラクゼーショントレーニング、リラクゼーショントレーニングと組み合わせた熱バイオフィードバック、筋電図バイオフィードバック、および認知行動療法は、片頭痛の予防のための治療オプションとして考えられると結論付けました。さらに、行動療法(すなわち、リラクゼーション、バイオフィードバック)は、患者のための予防的薬物療法(すなわち、プロプラノロール、アミトリプチリン)と組み合わせて、片頭痛の軽減のためのさらなる臨床的改善を達成することができる。2016コクランレビューは、対症療法に鍼を加えること頭痛の頻度を減少させ、少なくとも予防薬として有効であったことを示唆しています。

 

(余談)鍼灸は紹介したので、別の話題を

最初のところに

非侵襲的刺激装置によるニューロモデュレーション(neuromodulation)

経皮眼窩上三叉神経電気刺激装置(Cefaly, Cefaly Technology社,Belgium)

非侵襲的迷走神経刺激装置(noninvasive vagus nerve stimulation:nVNS)

経頭蓋磁気刺激装置(transcranial magnetic stimulation:TMS)を紹介しましたがどんなものかを写真で示します。

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https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/107/8/107_1486/_pdf

デバイス治療が発達するといいですね。

 

特別な考慮事項
月経関連の偏頭痛
月経の片頭痛の場合、予想される片頭痛の発症前に予防療法を開始することで、障害を予防し、重症度を軽減できます。フロバトリプタン(フロバ)、ナラトリプタン(アマージ)、およびゾルミトリプタン(ゾーミッグ)はすべて有効性を示しました。フロバトリプタンは最も強力な証拠があり、2つの臨床研究によってサポートされています。ある研究では、フロバトリプタン群は、プラセボと比較して、6日間の月経痛の発生率が低かった(フロバトリプタンで52%、毎日2.5 mg対フロバトリプタンで41%、1日2回2.5 mgで67%)プラセボあり; P <.0001)。ナラトリプタンとゾルミトリプタンは、1つの研究で有益であることがわかっています。

 

子供の予防
フルナリジンだけがおそらく子供の片頭痛予防に効果的であると考えられる十分な証拠がありますが、米国では利用できません。プロプラノロールやトピラメートなどの子供に一般的に処方される薬剤は、研究で矛盾する結果を持っています。シプロヘプタジン、アミトリプチリン、バルプロ酸(Depakene)、およびレベチラセタム(Keppra)などの他の薬剤は、子供のデータが不十分です。この集団では、より質の高いランダム化比較試験が必要です。

 

余談:小児の片頭痛は持続時間が短く、軽症のケースが多いですが、単純鎮痛薬や制吐薬の急性期使用のみではコントロールできない場合に予防療法を行います。アミトリプチリン(トリプタノール)を少量から使用することが多いです。夜尿症等で小児における使用経験が多いことも,好んで使用される理由の1つと思われます。

バルプロ酸は有用ですが、小児における使用には賛否があリます。小児には、抗セロトニン作用のある抗ヒスタミン薬、シプロヘプタジン(ペリアクチン)がよく使用され、有用とされていますが 、てんかんの既往のある患者は避けるようにし、 発熱時には中止するよう指示しておきましょう。

 

妊娠
妊娠中の片頭痛の予防に関するガイドラインは、薬物療法の前に非薬理学的オプションを検討することを示唆しています。薬物療法が必要な場合は、胎児への危害のリスクが最も低い薬剤を最も低い有効量で検討することができます。子宮内発育遅延の報告はありますが、プロプラノロールなどのベータ遮断薬は一般に妊娠中は安全と考えられています。バルプロ酸があるため、催奇形性リスクの妊娠中に避けるべきです。トピラメートおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、胎児への害の可能性があるため、避けるべきです。

 

短めに終わるかなと思いきや、結構ヘビー(10000字)でした。

あと17本もありますが、この先どうなることやら…。